Suivre la trace laissée par le cancer pour comprendre comment et quand il est apparu | Santé et bien-être

Le cancer laisse une empreinte moléculaire sur le corps dès son développement. Comme les miettes de pain que Hansel et Gretel ont laissé tomber le long des chemins pour se souvenir du chemin du retour, les tumeurs laissent également une trace de leur itinéraire, des signaux qui permettent désormais aux scientifiques de parcourir ce chemin à l’envers pour comprendre l’origine d’un cancer. Une étude réalisée par des chercheurs de l’Institut de recherche biomédicale (IRB) de Barcelone publiée ce mardi dans le magazine Découverte du cancer Il élargit la compréhension du cancer infantile et explore l’origine de la deuxième tumeur chez quatre patients pédiatriques atteints d’un cancer. Chaque cas est le paradigme d’un schéma d’apparition différent, mais, pour la première fois, des chercheurs ont également décrit des mutations provoquées par la chimiothérapie dans des tissus sains avec des effets à long terme inconnus.

Si l’apparition d’un cancer dans l’enfance est déjà rare – il y en a un sur 200 chez l’adulte – le fait qu’un même enfant développe deux tumeurs différentes à l’âge pédiatrique est une situation inhabituelle. Surtout s’ils ne souffrent d’aucune maladie génétique sous-jacente qui les prédispose au développement de tumeurs. « Ce sont des cas très exceptionnels et extrêmement surprenants pour les oncologues. Il se passe très peu de choses », contextualise la chercheuse Núria López-Bigas, responsable du groupe IRB qui a réalisé l’étude. À l’hôpital Sant Joan de Déu de Barcelone, d’où proviennent les cas analysés, plus de 4 000 enfants atteints de cancer ont été traités au cours des 20 dernières années et seulement une trentaine réagissent à cette circonstance de développement de deux tumeurs complètement indépendantes l’une de l’autre ( le second ce n’est pas une rechute du premier) durant l’enfance.

Selon López-Bigas, la grande question posée était de savoir si ces deux tumeurs chez chaque enfant avaient quelque chose en commun. Par exemple, s’ils partageaient une origine similaire, comme des mutations dans des lignées cellulaires (un ensemble de cellules provenant de la même cellule souche) à partir de stades embryonnaires ; ou si, peut-être, la toxicité du traitement lors de la première tumeur pourrait être impliquée dans l’apparition de la seconde. Contrairement aux adultes, le cancer infantile n’est généralement pas influencé par des facteurs environnementaux, mais plutôt par des altérations du développement embryonnaire.

Grâce à des techniques avancées de séquençage génomique et de bioinformatique, les scientifiques ont pu lire les mutations générées par les cellules tumorales et revoir une partie de leur histoire. « Ces outils nous permettent de reconstituer l’histoire de ces tumeurs, nous révélons une partie du développement des cellules. On ne le voit pas comme un film, mais on reconstitue une partie de son histoire. Les techniques que nous avons utilisées sont comme une fenêtre sur le passé », explique le scientifique.

Les chercheurs ont pu apprendre, par exemple, comment deux lignées cellulaires se sont soudainement séparées au fil du temps, donnant naissance à deux tumeurs. Et ils ont également pu identifier la trace laissée par le platine, une sorte de chimiothérapie. « Si une cellule reçoit du platine, elle endommage son ADN et accumule des mutations platine. Et puisque nous connaissons le jour où la chimiothérapie a été administrée, nous pouvons connaître le jour où ces mutations ont été générées. C’est comme une empreinte digitale qui permet de savoir si l’expansion clonale [cuando una célula con mutaciones empieza a expandirse y genera muchas células hijas con las mismas mutaciones] qui a donné naissance à la deuxième tumeur est survenue avant ou après le traitement. Le résultat de l’enquête a révélé une origine diverse des secondes tumeurs.

Les techniques que nous avons utilisées sont comme une fenêtre sur le passé : elles permettent de reconstituer l’histoire de ces tumeurs. »

Núria López-Bigas, chercheuse à l’Institut de recherche biomédicale de Barcelone

Le premier patient décrit est le seul pour lequel un lien plus étroit a été observé entre l’impact de la chimiothérapie et l’apparition de la deuxième tumeur. À un peu plus de 13 ans, il souffrait d’un rhabdomyosarcome, un type de tumeur qui touche les tissus mous, comme les muscles. Après un traitement par chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie, il a été guéri, mais à l’âge de 17 ans, il a développé une leucémie myéloïde aiguë liée au traitement. Dans l’étude moléculaire, les auteurs ont découvert des mutations liées au platine dans toutes les cellules leucémiques, qui ne peuvent s’expliquer, soulignent les chercheurs, que si cette deuxième tumeur provient d’une cellule qui s’est développée après une exposition à cette chimiothérapie. « Ce que nous constatons, c’est que toutes les cellules leucémiques partagent des mutations avec une seule cellule après le traitement. Cela signifie que la tumeur n’était pas là avant, mais nous sommes très prudents : nous pouvons dire qu’une expansion clonale de la tumeur a été réalisée après le traitement, mais aucune étude causale n’a été réalisée », précise López-Bigas. Quoi qu’il en soit, la leucémie myéloïde aiguë liée au traitement est l’une des tumeurs secondaires les plus fréquentes chez les patients traités et représente parmi 7% et 8% de toutes les leucémies myéloïdes détectées.

Même mutation, chemins différents

Un autre des cas étudiés – un enfant qui a développé une tumeur cérébrale rare à l’âge de 10 mois et un autre cancer du cerveau plus de huit ans plus tard – montre une origine commune des deux tumeurs, explique López-Bigas : « Nous avons analysé le génome complet des deux tumeurs et nous examinons combien de mutations sont communes. Il y en avait cinq. Ils sont très peu nombreux, ce qui indique qu’ils sont apparus très tôt, lors des premières phases de développement. Mais parmi ces mutations, l’une d’elles est à l’origine du cancer. La mutation qui a alimenté l’apparition des deux maladies s’est produite à un stade précoce, mais les tumeurs ont suivi des chemins différents.

Dans ce cas, la chimiothérapie ne semble pas avoir joué de rôle. « Lors du traitement de la première tumeur, les cellules [del segundo] “La tumeur a reçu des mutations, mais différentes cellules ont des mutations différentes causées par le platine, ce qui indique que les cellules de la deuxième tumeur avaient déjà commencé à se développer avant le traitement”, conclut l’expert. Si l’expansion clonale avait commencé après le traitement, les mutations du platine dans la tumeur seraient les mêmes dans toutes les cellules tumorales. Les résultats montrent que les tumeurs sont apparues au même moment, mais que la seconde a continué à accumuler des mutations et à se développer lentement pendant des années “jusqu’à ce que cela devienne cliniquement évident”, indique l’article scientifique.

Dans les deux autres cas analysés, l’origine des tumeurs est différente. Deux mutations aléatoires au cours du développement embryonnaire ont conduit à l’apparition de tumeurs à différents moments de leur vie. « Ces deux cas tombent sous le coup de la malchance ou nous ne le comprenons tout simplement pas complètement. Mais il ne semble pas que le traitement du premier soit impliqué dans le second et les tumeurs ne partagent rien de ce qui s’est passé dans les premiers stades de développement. Ce sont des mutations conducteur [las que conducen al cáncer] différent », dit López-Bigas. Les informations obtenues auprès de l’un de ces patients ont toutefois été essentielles pour approfondir l’impact à long terme des médicaments.

L’héritage de Marthe

Elle s’appelait Marthe. Il avait 17 mois lorsqu’on lui a diagnostiqué un neuroblastome et, malgré l’agressivité de la tumeur, il a été guéri. Mais à l’âge de 10 ans, on lui a diagnostiqué un autre cancer du cerveau et elle est décédée le 12 août 2019. Ses parents, Rosa Pascual et Jordi Gual, ont autorisé le prélèvement d’échantillons de sa tumeur et d’autres organes pour enquêter sur ce qui s’était passé. « En plus de savoir ce qui est arrivé à Marta, si avec cela nous pouvons aider d’autres familles, cela nous aide un peu à donner un sens à ce qui se passe », dit la mère.

L’analyse d’échantillons provenant des organes non affectés de la jeune fille a révélé, pour la première fois, l’accumulation de mutations dans les tissus sains en raison de la chimiothérapie. “Les mutations s’accumulent et bon nombre d’entre elles n’ont pas d’implication importante dans la vie des gens, mais la question reste ouverte quant à leur rôle dans l’évolution des survivants du cancer”, explique López-Bigas.

L’origine des tumeurs remonte aux premières semaines de grossesse : il existe un processus de réplication cellulaire si complexe et brutal qu’il y a des erreurs. La mutation spontanée existe sans que personne ne fasse rien. “C’est une erreur biologique naturelle.”

Jaume Mora, oncologue pédiatrique à l’hôpital Sant Joan de Déu de Barcelone

Jaume Mora, oncologue pédiatrique à Sant Joan de Déu et co-auteur de la recherche, explique que « la chimiothérapie est un agent qui tue les cellules car elle génère des altérations de leur ADN ». Ainsi, il parvient à détruire les cellules malignes, mais laisse également des traces sur les cellules saines. « Grâce à cette autopsie, nous avons vu la signature qu’induit ce type de médicaments. Tous les tissus portaient la marque ADN des platines reçues neuf ans plus tôt. Et maintenant, cela ouvre tout un livre sur ce qui se passe après de nombreuses années. Nous ne connaissons pas le mécanisme par lequel les dommages se produisent. Mais les dommages à l’ADN persistent pendant au moins 10 ans, et il est possible que ces dommages expliquent des effets à long terme », convient l’oncologue.

López-Bigas appelle à la prudence dans l’interprétation des résultats de l’étude. « La chimiothérapie, notamment dans les cancers infantiles, sauve de nombreuses vies : les enfants sont guéris et ont 70 ou 80 ans devant eux. Mais il existe des preuves épidémiologiques selon lesquelles des effets secondaires dus au traitement se manifestent des années plus tard, comme un risque accru de tumeurs ou d’effets cardiovasculaires”, contextualise-t-il. Ce qui n’est pas clair, aux yeux des scientifiques, c’est comment la chimiothérapie provoque ces effets. « Au niveau cellulaire et moléculaire, l’effet de la chimiothérapie sur nos cellules n’est pas clair et nous voulons le savoir. « L’une des choses qu’il fait est de générer des mutations », explique-t-il, mais son rôle dans la santé et la maladie est encore inconnu.

Lucas Moreno, responsable du service d’oncologie pédiatrique à l’hôpital Vall d’Hebron, qualifie la recherche d’« intéressante et très élégante ». « Ce qui est nouveau, c’est que l’arbre de vie des cellules est documenté. À mesure que la génomique et ce type de caractérisation s’amélioreront, les connaissances s’amélioreront pour comprendre ce qui se passe dans le cancer infantile », réfléchit-il. Concernant un impact potentiel de la chimiothérapie sur le développement d’une seconde tumeur, le médecin, qui n’a pas participé à l’étude, souligne : « La chimio et la radiothérapie sont indispensables pour guérir les enfants. Grâce à leur existence, 85% sont guéris. Ses effets sont de mieux en mieux surveillés et nous allons avancer pour nous ajuster au minimum dont chaque patient a besoin.

« Un petit pas qui ouvre davantage de questions »

De son côté, López-Bigas prévient que cette étude « ne change rien à la pratique clinique de demain », mais qu’elle constitue « un petit pas qui ouvre d’autres questions ». « Nous n’avons pas de conclusion définitive. Chaque patient est une conclusion différente. Et la question est de savoir ce que font les mutations liées à la chimiothérapie sur les tissus sains. La recherche, ajoute-t-il, « contribue à la compréhension du cancer et souligne l’importance d’améliorer les traitements » : « Il faut penser qu’une fois guéri, le patient a une très longue vie devant lui et sa qualité de vie doit être garantie. » vie”.

Mora souligne que comprendre l’origine des tumeurs « est important pour les familles ». « Cela explique que l’origine des tumeurs remonte aux premières semaines de grossesse et, de plus, elles ne sont pas transmissibles. À ce moment-là, il y a un processus de réplication cellulaire si complexe et si bestial qu’il y a des erreurs. La mutation spontanée existe sans que personne ne fasse rien. C’est une erreur biologique naturelle. Ici, il n’y a aucune intervention du père ou de la mère », explique l’oncologue. Et connaître ces informations, affirme-t-il, aide de nombreuses familles à « vivre en paix ».

Les parents de Marta en témoignent. Connaître l’origine des tumeurs de leur fille les a aidés. « Cela vous laisse l’esprit tranquille car c’était inévitable. Et si nous avons pu faciliter l’enquête, même si elle ne nous sera plus utile, cela nous réconforte de penser que la mort de Marta n’a pas été vaine », dit Gual.

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