Résoudre les structures des récepteurs opioïdes

Les récepteurs opioïdes couplés aux protéines G (OR) – comprenant les récepteurs μ, δ, κ et nociceptine (MOR, DOR, KOR et NOPR) – sont largement distribués dans le système nerveux central et périphérique, où ils sont activés par des opioïdes endogènes. peptides (EOP) pour exécuter divers effets physiologiques, y compris l’analgésie intrinsèque. Les médicaments opioïdes ciblant le MOR imitent les fonctions analgésiques des EOP, mais leur utilisation est fortement limitée par les effets secondaires graves de la dépression respiratoire et de la dépendance. Entraver la conception d’analgésiques plus sûrs est un manque de compréhension structurelle de la façon dont les EOP reconnaissent et activent leurs RO respectifs. Ici, Wang et al. rapportent les structures de microscopie électronique cryogénique des complexes de signalisation OR-Gi activés par des peptides opioïdes, y compris quatre EOP, la β-endorphine, l’endomorphine, la dynorphine et la nociceptine, et le peptide opioïde exogène deltorphine. Ces structures révèlent un mécanisme d’activation universel pour les quatre RO opioïdes – tous les peptides opioïdes occupent une chambre d’activation hautement conservée au bas de la poche de liaison orthostérique des RO, qui est engagée par le motif peptidique opioïde N-terminal, YGGF – et identifient des caractéristiques structurelles au sein des boucles extracellulaires ECL2 et ECL3 médiant la sélectivité des récepteurs.

doi : https://doi.org/10.1038/d41573-023-00022-y