Relier les gènes et les circuits cérébraux dans les troubles anxieux

Les troubles anxieux (MA) touchent plus de 280 millions de personnes dans le monde, ce qui en fait l’un des problèmes de santé mentale les plus courants. Les MA ont une base génétique, comme le montre l’héritage familial, et les personnes atteintes d’un sous-type de MA ont tendance à avoir un autre sous-type, ce qui suggère une base génétique commune.

Bien que les circuits cérébraux impliqués dans les MA aient été identifiés, leur lien avec l’expression des gènes reste flou. Deux chercheurs de l’Université de Kyoto au Japon ont entrepris de découvrir ce lien et ont découvert deux groupes de gènes exprimés dans le cerveau.

Dans des recherches antérieures, le séquençage ciblé des gènes et les études d’association pangénomique (GWAS) ont révélé des mutations fréquentes chez les personnes atteintes de MA ou de traits de personnalité associés à l’anxiété. Ces mutations ont été cartographiées sur des gènes spécifiques du génome humain.

Parallèlement, des techniques de neuroimagerie telles que l’IRM fonctionnelle (IRMf) et la TEP ont montré que l’activité de circuits neuronaux spécifiques peut prédire le tempérament anxieux chez les macaques rhésus, et que les techniques de microstimulation chez ces singes peuvent démontrer quels circuits neuronaux sont impliqués dans les symptômes de la MA.

Les chercheurs de l’Université de Kyoto, Mme Karunakaran et le Dr Amemori, ont étudié si les gènes associés à la MA sont exprimés dans les mêmes circuits neuronaux identifiés par les techniques d’imagerie et de microstimulation.

Plus précisément, ils ont examiné si les régions où les gènes associés à la MA sont exprimés pourraient révéler les neurocircuits de la MA en analysant les données transcriptomiques spatio-temporelles de plus de 200 gènes liés à quatre sous-types de la MA, au trouble d’anxiété généralisée, au trouble d’anxiété sociale, au trouble obsessionnel-compulsif, et le trouble panique, dans plus de 200 régions cérébrales du cerveau humain normal disponibles dans l’Atlas du cerveau Allen.

À l’aide de tests statistiques, les chercheurs ont découvert que les gènes associés à la maladie d’Alzheimer sont fortement exprimés dans les noyaux cérébraux, le mésencéphale et le système limbique. Une analyse plus approfondie de ces zones par regroupement hiérarchique a montré deux groupes de gènes AD avec des profils d’expression spatiale distincts : l’un fortement exprimé dans le système limbique et un ensemble spécifique de noyaux cérébraux et l’autre dans le mésencéphale et un ensemble différent de noyaux cérébraux ; des recherches physiologiques antérieures avaient suggéré que ces structures cérébrales étaient impliquées dans la régulation des comportements liés à la MA.

Des analyses supplémentaires ont révélé que les deux groupes étaient effectivement liés à des comportements différents. Les deux groupes ont également montré des modèles d’enrichissement distincts pour les gènes spécifiques à un sous-type, établissant un lien clair entre chaque groupe et des sous-types spécifiques de MA.

Un groupe était impliqué dans la signalisation des récepteurs glutamatergiques, tandis que l’autre était associé à la signalisation sérotoninergique et dopaminergique, confirmant ainsi une dichotomie dans la neurophysiologie des MA. De plus, les deux groupes étaient liés à des réseaux de gènes et à des types de cellules distincts, spécifiques à une région.

Enfin, les chercheurs ont examiné les données du transcriptome développemental pour suivre les modèles d’expression des gènes de la maladie d’Alzheimer au cours du développement cérébral et ont découvert que les deux groupes spatiaux ont des identités distinctes et corrélées négativement à des stades de développement spécifiques. Un groupe est fortement exprimé à la fin de la petite enfance et à l’âge adulte, tandis que l’autre est exprimé à la fin du stade prénatal et dans la petite enfance.

Ainsi, les mutations des gènes associés à la MA pourraient perturber le moment normal de leur expression, ce qui pourrait avoir un impact sur le développement des voies de signalisation et des circuits neuronaux, produisant ainsi les symptômes associés à la MA.

Dans cette recherche, les scientifiques ont découvert deux groupes de gènes associés à la MA qui présentent des modèles d’expression spatiale et temporelle et des profils fonctionnels distincts dans le cerveau humain. Une enquête plus approfondie sur ces groupes de gènes pourrait fournir de nouvelles informations sur les causes sous-jacentes de la MA.

Le papier est publié dans la revue Psychiatrie translationnelle.