Prix ​​Nobel de physiologie ou médecine 2023 : Katalin Karikó et Drew Weissman pour les vaccins à ARN messager contre le COVID-19

Cette année, il était facile de prédire ce prix Nobel, car sauver des millions de vies a toujours une récompense. Les pères de la science fondamentale derrière les vaccins à ARN messager modifié (ARNm), Katalin Kariko (68 ans)BioNTech (Allemagne) et Drew Weissman (64 ans), Université de Pennsylvanie (États-Unis), possède déjà un prix Nobel bien mérité. Leurs découvertes ont permis de modifier les nucléotides de l’ARN pour le stabiliser, ce qui a permis son utilisation dans le développement de vaccins à ARN messager très efficaces contre la COVID-19. Malheureusement, les pères de la biotechnologie des vaccins contre le COVID-19, tels qu’Uğur Şahin et Özlem Türeci, Sarah Gilbert, Philip Felgner et Derrick Rossi, entre autres, se retrouvent sans récompense qu’ils méritent également. Il leur suffit de savoir qu’ils ont sauvé des millions de vies et qu’ils sont déjà multimillionnaires grâce à leur exploit. J’avais prédit en 2021 qu’ils recevraient un jour le prix Nobel, mais qu’ils ne l’obtiendraient pas en 2021, car c’était trop tôt (LCMF, 5 octobre 2021). J’avais prédit qu’ils l’obtiendraient en 2022, mais j’ai échoué à cause de la surprise de Pääbo (LCMF, 1er octobre 2022). Et je l’ai prédit encore cette année, car cela ne pouvait plus tarder, et j’avais raison (LCMF, 2 octobre 2023). Je ne pense pas que quelqu’un d’autre y parviendra, mais qui sait.

La vie du Hongrois Karikó mérite un film (un biopic qui ne tardera pas à arriver). Après avoir soutenu sa thèse de doctorat en 1982, il émigre aux États-Unis pour rechercher le développement de thérapies basées sur l’ARN messager (ARNm). A cette époque, ils semblaient prometteurs pour traiter le SIDA, provoqué par un rétrovirus. Après deux postdoctorats, en 1989, il a commencé à obtenir les premières indications selon lesquelles l’ARNm pourrait fonctionner comme stratégie thérapeutique. Mais son projet semblait sans avenir et elle fut obligée de sauter de laboratoire en laboratoire en tant que chercheuse postdoctorale à l’Université de Pennsylvanie, sans pouvoir obtenir de poste permanent ; Il a même vaincu un cancer en 1995.

En 1997, Weissman est arrivé à l’Université de Pennsylvanie pour faire des recherches sur les thérapies contre le SIDA et après une rencontre fortuite, ils ont décidé de collaborer ensemble. Le succès de cette collaboration est survenu en 2005 lorsqu’ils ont découvert comment éviter la réponse immunitaire innée contre l’ARNm exogène : en remplaçant l’uridine (U) de l’ARNm par un nucléoside analogue, la pseudouridine (ψ). Très similaire pour les ribosomes qui fabriquent les protéines, mais très différent pour le système immunitaire. L’utilisation de pseudouridines à la place des uridines dans les ARNm synthétiques augmente leur stabilité et augmente leur expression (la quantité de protéine produite), le tout sans activer la réponse immunitaire. Ils ont publié leur solution en 2005 et ont fondé une société en 2006 pour développer des médicaments à base d’ARNm. Mais son entreprise a fait faillite.

D’autres entreprises ont pris le relais et développé la biotechnologie de l’ARNm pour développer des vaccins. En 2020, tout était prêt pour l’épreuve du feu et la pandémie de COVID-19 est arrivée. Avec un capital-risque presque infini, le miracle de développer un vaccin hautement efficace en moins d’un an est devenu possible. Des millions de vies ont été sauvées. Des milliards de personnes ont bénéficié d’un retour à la normale grâce aux vaccins basés sur la science fondamentale de Karikó et Weissman.

L’annonce officielle du prix Nobel en Youtube, Communiqué de presse [pdf], Description avancée (Contexte scientifique : Découvertes concernant les modifications des bases nucléosidiques qui ont permis le développement de vaccins à ARNm efficaces contre le COVID-19) [pdf]. Je recommande de lire le merveilleux article de Lluis Montoliu, « Katalin Karikó : chemin vers le Nobel », Gén-éthique, 13 septembre 2021; «Prix Nobel de médecine pour Katalin Karikó et Drew Weissman pour leurs contributions aux vaccins à ARNm contre le covid-19», Agence SINC, 02 octobre 2023; Yasemin Saplakoglu, « Les vaccins à ARNm contre le Covid-19 remportent le prix Nobel de médecine 2023. Katalin Karikó et Drew Weissman ont reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2023 pour leurs découvertes menant à des vaccins à ARNm, tels que ceux qui protègent contre le Covid-19 », Quanta Magazine, 02 octobre 2023; Ewen Callaway, Miryam Naddaf, « Les pionniers des vaccins à ARNm contre la COVID remportent le prix Nobel de médecine. Katalin Karikó et Drew Weissman ont jeté les bases des vaccinations qui ont été déployées pendant la pandémie à une vitesse record.» Actualités, Nature, 02 octobre 2023; Catherine Offord, Jon Cohen, « La découverte de l’ARNm qui a ouvert la voie aux vaccins contre le COVID-19 remporte le prix Nobel de physiologie ou médecine. Katalin Karikó et Drew Weissman récompensés pour avoir montré que des modifications de l’ARNm pourraient conduire à un nouveau type de vaccin,» Actualités Science, 02 octobre 2023; parmi beaucoup d’autres.

Les articles les plus remarquables cités dans les informations Nobel sont les suivants : [1] Drew WeissmanHouping Ni, …, Katalin Kariko«La transfection d’ARNm Gag du VIH de cellules dendritiques (DC) délivre un antigène codé aux molécules du CMH de classe I et II, provoque la maturation des DC et induit une puissante réponse immunitaire primaire in vitro humaine», Journal of Immunology 165 : 4710-4717 (2000) , est ce que je: https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.8.4710; [2] Houping Ni,…, Katalin Kariko, Drew Weissman« L’ARNm extracellulaire induit l’activation des cellules dendritiques en stimulant la sécrétion et la signalisation du facteur de nécrose tumorale α via un récepteur nucléotidique », Journal of Biological Chemistry 277 : P12689-12696 (2002), doi : https://doi.org/10.1074/jbc.M110729200; [3] Katalin KarikoHouping Ni, …, Drew Weissman«L’ARNm est un ligand endogène pour le récepteur Toll-like 3», Journal of Biological Chemistry 279 : P12542-12550 (2004), doi : https://doi.org/10.1074/jbc.M310175200; [4] Katalin KarikoMichael Buckstein, …, Drew Weissman« Suppression de la reconnaissance de l’ARN par les récepteurs de type Toll : l’impact de la modification des nucléosides et l’origine évolutive de l’ARN », Immunité 23 : 165-175 (2005), doi : https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.06.008; [5] Katalin KarikoHiromi Muramatsu, …, Drew Weissman« L’incorporation de pseudouridine dans l’ARNm donne un vecteur non immunogène supérieur avec une capacité de traduction et une stabilité biologique accrues », Molecular Therapy 16 : P1833-1840 (2008), doi : https://doi.org/10.1038/mt.2008.200.

Le développement de vaccins à base d’acide nucléique semblait prometteur au début des années 1990. Les vaccins à ADN et à ARN messager ont été testés sur des souris. Les résultats étaient prometteurs, car ces vaccins stimulent également, en plus de la réponse des lymphocytes T CD4+ induite par d’autres vaccins, la réponse des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. Cette dernière est intéressante dans les vaccins contre le cancer, car les lymphocytes cytotoxiques pourraient éliminer les cellules tumorales. Les vaccins à ADN semblaient plus prometteurs que les vaccins à ARN messager car l’ADN est plus stable ; mais l’ADN doit aller jusqu’au noyau cellulaire, être transcrit en ARN messager et s’échapper du noyau cellulaire pour permettre l’expression des protéines codées. Un chemin bien plus long que l’ARN messager, dont le grand inconvénient était son instabilité dans le cytoplasme : le système immunitaire le reconnaît comme ARNm exogène et le détruit. Une stratégie a dû être utilisée pour le protéger.

La recherche sur les vaccins à ARN messager s’est heurtée à de nombreux problèmes. L’un d’eux était la synthèse de l’ARNm et a été résolu grâce à la découverte de la transcription in vitro avec l’ARN polymérase T7. La production à grande échelle de tout ARNm messager a suscité l’intérêt de nombreux chercheurs. Un autre problème était le transport de l’ARNm vers le cytoplasme de la cellule cible. La solution a été l’utilisation de liposomes, de petites vésicules dotées d’une membrane de phospholipides et de cholestérol (qui avaient déjà été utilisées en 1978). Mais de nouveaux lipides ont dû être développés pour garantir une délivrance efficace. Le meilleur résultat a été obtenu avec des nanoparticules lipidiques à quatre composants : un lipide cationique ionisable, un lipide auxiliaire, du cholestérol et du polyéthylène glycol (PEG). Les thérapies à base d’ARNm semblaient de plus en plus proches.

La réponse immunitaire intracellulaire contre l’ARN messager reste le plus gros problème de ces thérapies. La collaboration entre Karikó et Weissman, débutée en 1997, a été essentielle pour résoudre ce problème. L’objectif de Weissman était de développer un vaccin contre le virus VIH-1 (à l’origine de la pandémie mondiale de SIDA, car il est beaucoup plus pathogène que le VIH-2). Weissman voulait utiliser des cellules dendritiques et, avec Karikó, ils démontrèrent que ces cellules stimulaient in vitro réponses immunitaires des lymphocytes T CD4+ et CD8+ [1]. De plus, l’ARN messager activait la maturation des cellules dendritiques [2].

D’autres chercheurs ont découvert que l’activation des cellules dendritiques était due au fait qu’elles expriment des récepteurs Toll (TLR) sur leur membrane. En quelques années, la plupart des TLR détectant les acides nucléiques ont été identifiés (comme le TLR3 qui détecte l’ARN double brin (ARNdb) et le TLR7 et le TLR8 qui détectent l’ARN simple brin). En 2004, Karikó et Weissman ont observé in vitro que l’ARN messager synthétique contient de l’ARNdb et active TLR3. [3].

Après de nombreuses expériences, Karikó et Weissman ont découvert que le contenu en nucléotides de l’ARNm affectait l’activation du TLR. Ils ont testé quatre homopolynucléotides : l’acide polyuridylique (pU), l’acide polyguanylique (pG), l’acide polycytidique (pC) et l’acide polyadénylique (pA), mais seul le pU a induit une réponse dans les cellules dendritiques. Tout cela a conduit à leur moment eurêka ! en 2005. L’ARN messager eucaryote (provenant de la cellule elle-même) et l’ARN de transfert (ARNt) utilisés dans la synthèse des protéines n’étaient pas reconnus par les récepteurs Toll (TLR) et n’activaient pas la réponse immunitaire, contrairement à l’ARN messager procaryote (provenant de bactéries pathogènes). De plus, cette réponse pourrait être supprimée si la pseudouridine (ψ) était utilisée à la place de l’uracile (U), un ARN messager synthétique. L’activation de TLR3 a été empêchée, et avec d’autres pseudonucléotides également l’activation de TLR7 et TLR8 [4].

La découverte de Karikó et Weissman explique une observation faite plus de 40 ans plus tôt par Isaacs et ses collègues selon laquelle l’ARN désaminé entraîne une réponse à l’interféron de type 1 plus forte que l’ARN témoin. La désamination augmente la proportion d’uridines dans l’ARN ; Karikó et Weissman ont montré que c’était crucial pour l’activation des cellules dendritiques. Des travaux ultérieurs ont montré que l’utilisation de N1-méthylpseudouridine (m1ψ) améliorait encore la stabilité de l’ARN messager, à la fois en réduisant sa reconnaissance par les TLR et en augmentant l’expression des protéines. [5]. Aujourd’hui, m1ψ est la base modifiée la plus largement utilisée dans la production de vaccins à ARN messager, y compris les deux vaccins contre la COVID-19 approuvés fin 2020.

Le chemin vers le développement biotechnologique de vaccins à ARN messager avait déjà commencé. En 2010, trois sociétés de biotechnologie se concentraient déjà sur cette technologie émergente : CureVac, fondée en 2000, BioNTech, fondée en 2008, et Moderna, fondée en 2010. Toutes avec des plans et des objectifs similaires. Ces entreprises ont connu de multiples succès partiels avant 2020 pour des maladies telles que le Zika, le MERS, le SIDA (VIH-1) et le virus respiratoire syncytial, entre autres. Mais c’est le vaccin contre le SARS-CoV-2 en 2020 qui a été le succès définitif de cette technologie.

Les vaccins Pfizer/BioNTech et Moderna ont sauvé des millions de vies. Ces vaccins n’auraient pas été possibles sans la science fondamentale de Karikó et Weissman. Le prix Nobel pour eux deux était une récompense attendue et nous tous qui avons sauvé nos vies grâce à leur science devons leur en être reconnaissants.