Prix ​​Nobel de médecine 2023 pour Katalin Karikó et Drew Weissman, pères des vaccins à ARN messager

Ses découvertes sur les modifications des bases nucléosidiques ont permis le développement de vaccins à ARNm efficaces contre l’infection qui a mis la planète entière sous contrôle en 2020. 

“Grâce à leurs découvertes révolutionnaires, qui ont fondamentalement changé notre compréhension de la manière dont l’ARNm interagit avec notre système immunitaire, les lauréats ont contribué au rythme sans précédent de développement de vaccins lors de l’une des plus grandes menaces pour la santé humaine des temps modernes”, a déclaré le comité.

Des vaccins basés sur virus morts ou affaibliscomme les vaccins contre la polio, la rougeole et la fièvre jaune. En fait, en 1951, Max Theiler a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir développé le vaccin contre la fièvre jaune.

Grâce aux progrès de la biologie moléculaire au cours des dernières décennies, vaccins basés sur des composants viraux individuels, au lieu de virus complets. Des parties du code génétique viral, qui codent généralement pour les protéines présentes à la surface du virus, sont utilisées pour produire des protéines qui stimulent la formation d’anticorps bloquant le virus. Quelques exemples sont les vaccins contre virus de l’hépatite B et virus du papillome humain.

Alternativement, des parties du code génétique viral peuvent être transférées à un virus porteur inoffensif, un «vecteur‘. Cette méthode est utilisée dans Vaccins contre le virus Ebola. Lorsque des vaccins vectoriels sont injectés, la protéine virale sélectionnée est produite dans nos cellules, ce qui stimule une réponse immunitaire contre le virus cible.

La production de vaccins à base de virus entiers, de protéines et de vecteurs nécessite une culture cellulaire à grande échelle. Il s’agit d’un processus gourmand en ressources, qui limite les possibilités de production rapide de vaccins en réponse aux épidémies et aux pandémies. Par conséquent, les chercheurs tentent depuis longtemps de développer des technologies vaccinales indépendantes de la culture cellulaire, ce qui s’est révélé être un défi.

Les recherches sur l’ARN messager ont débuté dans les années 1980. du 20ème siècle, mais il a échoué dans certains essais cliniques. Ces obstacles n’ont pas découragé la biochimiste hongroise Katalin Karikó, qui s’est consacrée au développement de méthodes permettant d’utiliser l’ARNm à des fins thérapeutiques. Au début des années 1990, alors qu’elle était professeure adjointe à l’Université de Pennsylvanie, elle est restée fidèle à sa vision de la réalisation de l’ARNm comme thérapie malgré les difficultés rencontrées pour convaincre les bailleurs de fonds de la recherche de l’importance de son projet. Un nouveau collègue de Karikó dans son université, l’immunologiste Drew Weissman, s’est intéressé aux cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la surveillance immunitaire et l’activation des réponses immunitaires induites par le vaccin. Encouragée par de nouvelles idées, une collaboration fructueuse entre les deux a rapidement commencé, axée sur la façon dont différents types d’ARN interagissent avec le système immunitaire.

“Nous Nous avons vu que cette technologie avait un énorme potentiel et nous pensions qu’ils ne lui avaient pas donné toutes les opportunités qu’il méritait”, a expliqué Weismman dans une interview avec ABC en juin 2022 après avoir reçu le prix BBVA Frontiers of Knowledge en biologie et biomédecine 2021.

“Le prix récompense le travail que ces deux chercheurs réalisent depuis de nombreuses années dans le domaine de l’ARNm et ils peuvent certainement être considérés comme les auteurs des vaccins actuels contre le Covid”, a déclaré Marcos López Hoyos, président de la Société espagnole d’immunologie (SEI). .

López Hoyos ajoute que « le Nobel sert également à démontrer que les vaccins à ARN n’ont pas été fabriqués trop rapidement, mais qu’ils sont le travail de nombreuses années de chercheurs comme Karikó et Weissman, et bien plus encore, dans le domaine de l’ARN. face aux besoins posés par la pandémie, tout s’est accéléré, mais le travail précédent était déjà fait. Ainsi, souligne le directeur scientifique d’IDIVAL, l’Institut de recherche Valdecilla de Saantander, “bien que Karikó et Weissman travaillent initialement sur des vaccins contre le cancer, Covid les a amenés à être utilisés dans des virus et les résultats ont été très positifs. Nous les avons utilisés et on a constaté qu’ils fonctionnent très bien. Ce prix est une excellente nouvelle car il ouvre la porte à l’avancement dans le domaine Vaccins à ARNm contre le cancer“.

Weissman et Karikó ont fondé leur propre entreprise pour étudier davantage le système qui permet à l’ARN de copier les informations contenues dans l’ADN et de les transporter vers la machinerie cellulaire responsable de la fabrication des protéines. Ils ont découvert comment utiliser ce mécanisme à notre avantagetransformant nos propres cellules en notre « apothicaire » personnel, créant les protéines souhaitées pour nous immuniser contre différentes maladies.

Karikó et Weissman ont observé que les cellules dendritiques reconnaissent l’ARNm transcrit in vitro comme substance étrangère, conduisant à leur activation et à la libération de molécules de signalisation inflammatoires. Ils se demandaient pourquoi les ARNm transcrits in vitro étaient reconnus comme étrangers, alors que les ARNm issus de cellules de mammifères ne provoquaient pas la même réaction. Karikó et Weissman ont réalisé que certaines propriétés critiques doivent distinguer différents types d’ARNm.

L’ARN contient quatre bases, abrégées A, U, G et C, qui correspondent à A, T, G et C dans l’ADN, les lettres du code génétique. Karikó et Weissman savaient que les bases de l’ARN des cellules de mammifères sont souvent chimiquement modifiées, alors que l’ARNm transcrit in vitro ne l’est pas. Ils se sont demandés si l’absence de bases altérées dans l’ARN transcrit in vitro pouvait expliquer la réaction inflammatoire indésirable. Pour étudier cela, ils ont produit différentes variantes d’ARNm, chacune présentant des altérations chimiques uniques dans leurs bases, qu’ils ont transmises aux cellules dendritiques. Les résultats ont été surprenants : la réponse inflammatoire était presque abolie lorsque des modifications de bases étaient incluses dans l’ARNm. Il s’agissait d’un changement de paradigme dans notre compréhension de la façon dont les cellules reconnaissent et réagissent aux différentes formes d’ARNm. Karikó et Weissman ont immédiatement réalisé que leur découverte avait une profonde importance pour l’utilisation de l’ARNm en thérapie. Ces résultats fondamentaux ont été publiés en 2005quinze ans avant la pandémie de Covid-19.

L’intérêt pour la technologie de l’ARNm a commencé à augmenter et, en 2010, plusieurs entreprises travaillaient au développement de la méthode. Des vaccins contre le virus Zika et le MERS-CoV ont été recherchés ; ce dernier est étroitement lié au SRAS-CoV-2. Après le déclenchement de la pandémie de Covid-19, deux vaccins à ARNm avec des bases modifiées codant pour la protéine de surface du SRAS-CoV-2 ont été développés en un temps record. Les deux vaccins, qui Ils ont démontré une efficacité de 95%ont été approuvés en décembre 2020.

La flexibilité et la rapidité impressionnantes avec lesquelles les vaccins à ARNm peuvent être développés ouvrent la voie à l’utilisation de la nouvelle technologie non seulement pour des vaccins contre d’autres maladies infectieuses, mais peuvent également être utilisées pour administrer des protéines thérapeutiques et traiter certains types de cancer.

Pour López Hoyos, « ce prix aide à accueillir et à consolider l’utilisation de la technologie de l’ARNm et nous permet de continuer à progresser dans d’autres virus et cancers. La prochaine chose que nous espérons est que le prix Nobel de médecine soit attribué aux chercheurs en technologie CAR. -T, qui a révolutionné le traitement du cancer.” De plus, conclut-il, et ce n’est pas anodin, “c’est un prix qui intègre une perspective de genre”.