Premier essai humain d’un médicament épigénétique dans les tumeurs solides

« Dans cette étude, nous avons identifié la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour un essai de phase II. Concernant la sécurité, il a été démontré toxicité gérable dose-dépendante et une activité antitumorale préliminaire a été observée en particulier chez les patients atteints de tumeurs des glandes salivaires” Explique le Irène Branaresponsable du groupe Tumeurs de la tête et du cou du VHIOy du UITM-CaixaRecherche du VHIOoncologue médical à Hôpital universitaire Vall d’Hebron qui a dirigé l’étude.

Qu’est-ce que l’épigénétique ?

«Pour comprendre ce qu’est l’épigénétique, on pourrait dire que les gènes sont les ingrédients d’une recette et les marques épigénétiques seraient les instructions de recette: quels ingrédients utiliser, dans quelle proportion… » explique le Marie Vieitochercheur du VHIO Head and Neck Tumours Group et de l’UITM-CaixaResearch du VHIO, oncologue médical du Hôpital universitaire Vall d’Hebron.

la drogue JNJ-64619178développé par le laboratoire pharmaceutique Recherche et développement Janssenest un inhibiteur très puissant et sélectif de la protéine PRMT5 impliquée dans la liaison des marques épigénétiques à la séquence d’ADN.

« PRMT5 joue un rôle régulateur dans la progression des cancers humains puisqu’il active l’expression de gènes associés à la prolifération, l’invasion et la migration des cellules cancéreuses comme un interrupteur et sa surexpression est un indicateur de mauvais pronostic dans de nombreux types de cancers humains » explique Vieito.

“Des études récentes ont montré que L’inhibition de PRMT5 a des effets antitumoraux dans des modèles précliniques de différents types de tumeurs. Par conséquent, l’inhibition de PRMT5 est une cible clinique attrayante pour le traitement des tumeurs malignes », ajoute la Braña.

Première étude clinique humaine

L’Unité de Recherche en Thérapie Moléculaire du Cancer (UITM) – CaixaResearch, dirigée par Elena Garralda, a mené le premier essai clinique humain de ce médicament. Dans l’étude a participé quatre-vingt-dix patients atteints de divers types de tumeurs solides patients avancés qui avaient reçu en moyenne trois lignes de traitement systémique. Les types de tumeurs les plus courants étaient le carcinome adénoïde kystique (28,9 %), le cancer du pancréas (14,4 %), le cancer de la prostate (13,3 %) et le mélanome uvéal (8,9 %). Tous ont reçu le médicament JNJ-64619178.

Concernant la sécurité, les effets indésirables les plus fréquents ont été hématologique et gastro-intestinal et ils ont présenté une fréquence et une sévérité accrues avec l’augmentation de la dose. Le médicament a été bien toléré au-dessus de la tolérance qui présentent d’autres médicaments avec un mécanisme épigénétique.

Activité antitumorale chez les patients atteints de carcinome adénoïde kystique

“JNJ-64619178 a démontré une activité antitumorale préliminaire, en particulier chez les patients atteints de carcinome adénoïde kystique”, déclare-t-il Vladimir Galvãochercheur du UITM-CaixaResearch et co-auteur de l’étude. “Il s’agit d’une tumeur rare des glandes salivaires qui résiste à la chimiothérapie, nous n’avons donc pas actuellement de traitement efficace pour ces patients.”

Le cas d’un patient atteint d’un cancer rare du pancréas qui n’avait pas répondu aux traitements antérieurs se démarque et qui, depuis le début de l’essai il y a quatre ans, maintient la maladie sous contrôle.

“Les résultats de cet essai montrent la nécessité de poursuivre les recherches dans le identification de biomarqueurs pour la sélection des patients susceptibles de bénéficier d’un traitement basé sur l’inhibition de PRMT5 » conclut Irene Braña.

Modèle de recherche translationnelle

L’un des principaux axes de recherche du groupe Tumeurs de la tête et du cou VHIO est le développement de médicaments épigénétiques capables de désactiver les gènes impliqués dans le développement du cancer. Le groupe travaille en étroite collaboration avec le Unité de Recherche en Thérapie Moléculaire du Cancer (UITM) – CaixaRecherche qui est financé par le Fondation «la Caixa» et qui permet de développer un véritable modèle de recherche translationnelle dans le but de rapprocher les connaissances scientifiques de la pratique clinique.