Les mutations génétiques sont des changements ou des variations dans la séquence d’ADN d’un organisme, qui peuvent avoir une gamme d’effets sur ses traits et ses caractéristiques. Certaines mutations peuvent avoir un impact positif, comme celles qui confèrent une résistance aux maladies, tandis que d’autres peuvent être nocives, provoquant des troubles génétiques ou augmentant le risque de certaines maladies.
Le système reproducteur masculin est un point chaud pour l’émergence de nouveaux gènes, ce qui peut expliquer pourquoi davantage de nouvelles mutations sont transmises par les pères plutôt que par les mères. Cependant, la raison pour laquelle les pères plus âgés ont tendance à transmettre plus de mutations que les plus jeunes n’est pas claire. Une étude récente en Écologie de la nature et évolution par des scientifiques de l’Université Rockefeller met en lumière les raisons pour lesquelles les mouches des fruits mâles plus âgées sont plus susceptibles de transmettre des mutations à leur progéniture. Cette recherche pourrait donner un aperçu du risque de maladies héréditaires chez l’homme.
Les chercheurs du laboratoire de Li Zhao ont étudié les mutations qui se produisent lors de la production de sperme à partir de cellules germinales, connues sous le nom de spermatogenèse. Ils ont constaté que les mutations sont courantes dans les testicules des mouches des fruits jeunes et âgées, mais plus abondantes chez les mouches plus âgées dès le départ. De plus, bon nombre de ces mutations semblent être supprimées chez les mouches des fruits plus jeunes au cours de la spermatogenèse par les mécanismes de réparation génomique de l’organisme, mais elles ne sont pas fixées dans les testicules des mouches plus âgées.
“Nous essayions de tester si l’ancienne lignée germinale est moins efficace pour la réparation des mutations, ou si l’ancienne lignée germinale commence juste plus mutée”, explique le premier auteur Evan Witt, ancien étudiant diplômé du laboratoire et maintenant biologiste informatique chez Biomarin Pharmaceuticals. . « Nos résultats indiquent que c’est en fait les deux. A chaque étape de la spermatogenèse, il y a plus de mutations par
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Données de séquençage de l’ARN des testicules de mouches des fruits montrant la différence marquée entre les cellules plus âgées liées au sperme (bleu sarcelle, à gauche) et les plus jeunes (rose, à droite). Crédit : Laboratoire de génétique évolutive et génomique
Prendre soin de soi au niveau génétique
Les génomes se maintiennent en ordre en utilisant une poignée de mécanismes de réparation. En ce qui concerne les testicules, ils doivent faire des heures supplémentaires ; les testicules ont le taux d’expression génique le plus élevé de tous les organes. De plus, les gènes qui sont fortement exprimés dans la spermatogenèse ont tendance à avoir moins de mutations que ceux qui ne le sont pas. Cela semble contre-intuitif, mais cela a du sens : une théorie pour expliquer pourquoi les testicules expriment autant de gènes soutient qu’il pourrait s’agir d’une sorte de mécanisme de surveillance génomique – un moyen de révéler, puis d’éliminer les mutations problématiques.
Mais lorsqu’il s’agit de sperme plus âgé, les chercheurs ont découvert que le désherbant crachait apparemment. Des recherches antérieures suggèrent qu’un mécanisme de réparation couplé à la transcription défectueux, qui ne répare que les gènes transcrits, pourrait être à blâmer.
Mutations héritées ou nouvelles ?
Pour obtenir ces résultats, les scientifiques du Laboratoire de génétique évolutive et génomique ont réalisé un séquençage unicellulaire sur l’ARN des testicules d’environ 300 mouches des fruits, environ la moitié d’entre elles jeunes (48 heures) et l’autre moitié âgées (25 jours), avançant une piste d’enquête qu’ils ont commencée en 2019. Afin de comprendre si les mutations qu’ils ont détectées étaient somatiques, ou héritées des parents des mouches, ou de novo – apparaissant dans la lignée germinale de la mouche individuelle – ils ont ensuite séquencé le génome de chaque mouche. Ils ont pu documenter que chaque mutation était un véritable original. “Nous pouvons directement dire que cette mutation n’était pas présente dans le
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ADN[{“attribute=””>DNA de cette même mouche dans ses cellules somatiques », explique Witt. “Nous savons qu’il s’agit d’une mutation de novo.”
Cette approche non conventionnelle – inférer des mutations génomiques à partir du séquençage de l’ARN unicellulaire, puis les comparer aux données génomiques – a permis aux chercheurs de faire correspondre les mutations au type de cellule dans lequel elles se sont produites. “C’est un bon moyen de comparer la charge mutationnelle entre les types de cellules, car vous pouvez les suivre tout au long de la spermatogenèse”, explique Witt.
Le lien humain
La prochaine étape consiste à étendre l’analyse à d’autres groupes d’âge de mouches et à tester si ce mécanisme de réparation de la transcription peut se produire ou non – et si c’est le cas, à identifier les voies responsables, dit Witt. « Quels gènes, se demande-t-il, font vraiment la différence entre les vieilles et les jeunes mouches en termes de réparation des mutations ? »
Parce que les mouches des fruits ont un taux de reproduction élevé, l’étude de leurs modèles de mutation peut offrir de nouvelles informations sur l’effet des nouvelles mutations sur la santé humaine et l’évolution, explique Zhao.
Witt ajoute : « On ignore en grande partie si une lignée germinale mâle plus mutée est plus ou moins fertile qu’une lignée moins mutée. Il n’y a pas eu beaucoup de recherches à ce sujet, sauf au niveau de la population. Et si les gens héritent de plus de mutations de pères vieillissants, cela augmente les risques de troubles génétiques de novo ou de certains types de cancers.
Référence : “Signatures transcriptionnelles et mutationnelles de la lignée germinale du vieillissement de la drosophile” par Evan Witt, Christopher B. Langer, Nicolas Svetec et Li Zhao, 12 janvier 2023, Écologie de la nature et évolution.
DOI : 10.1038/s41559-022-01958-x
