Percer les secrets de la protéine H1, gardienne de la stabilité du génome

Les histones sont des protéines qui régulent l’organisation de l’ADN tout au long du cycle cellulaire et leurs modifications déterminent le degré de compaction du matériel génétique et l’expression de ses gènes, dans ce qu’on appelle l’épigénétique. La protéine histone H1 est considérée comme la gardienne de la stabilité du génome car elle garantit que les régions du génome qui ne doivent pas être exprimées restent silencieuses.

Il y a 7 ans, une équipe de l’Institut de biologie moléculaire de Barcelone (IBMB), dépendant du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CSIC) en Espagne, découvrait ce rôle régulateur de H1 dans l’hétérochromatine, présente dans le noyau des cellules. . Ce que les chercheurs ne savaient pas, c’est comment se développe ce mécanisme de régulation.

C’est en partie ce qu’ils révèlent dans un nouveau travail dirigé par Jordi Bernués et Fernando Azorín, tous deux scientifiques de l’IBMB. Les résultats montrent que la suppression de l’histone H1 entraîne plusieurs effets sur la chromatine, parmi lesquels la plus grande accessibilité de la chromatine, une augmentation de l’ARN de la chromatine (ARNc) et la disparition de deux protéines, hrp36 et hrp48, qui dans des conditions normales recouvrent l’ARNc. et empêchent la formation d’hybrides ARN:ADN, appelés boucles R.

H1 maintient la stabilité du génome

La chromatine est la forme sous laquelle l’ADN est conditionné à l’intérieur du noyau des cellules et se compose de deux parties : l’euchromatine (accessible et contenant des gènes normalement exprimés) et l’hétérochromatine. “L’hétérochromatine”, expliquent les chercheurs, “est la partie la plus compactée de l’ADN, la moins riche en gènes et la plus silencieuse et la moins accessible : en général, ses gènes ne sont pas exprimés et on ne s’attend pas à ce qu’ils le soient”.

Comme l’ont révélé des travaux antérieurs de la même équipe IBMB, lorsqu’ils ont réduit de moitié le contenu de H1, des dommages génomiques intenses ont été déclenchés dans l’hétérochromatine et dans l’expression de gènes et de rétrotransposons (séquences d’ADN d’origine virale) qui, dans des conditions normales, ne doit pas être exprimé.

Tout cela a conduit à une instabilité génomique et a compromis la survie de l’organisme (les embryons de drosophiles avec 50 % de H1 dans toutes leurs cellules ne pouvaient pas survivre). Lorsque la réduction de H1 ne se produisait que dans un seul organe (dans l’aile), des malformations et une dégénérescence générale de l’organe apparaissaient.

Comme ils l’ont alors observé, les dommages à l’ADN, l’instabilité génomique et la mort cellulaire induits par l’absence de H1 étaient directement liés à la formation d’hybrides ARN:ADN, appelés boucles R. Ce sont des structures qui se forment lorsqu’un brin d’ARN nouvellement formé s’hybride à nouveau avec le brin d’ADN matrice, laissant le brin d’ADN non transcrit libre et non hybridé. Bien qu’elles soient produites naturellement par les cellules dans des conditions normales, les boucles R en excès sont très nocives.

Structure de l’histone H1 de la drosophile (prédiction du programme d’intelligence artificielle AlphaFold). (Image : IBMB)

Deux protéines d’ARN protectrices

Les résultats maintenant obtenus par l’équipe, qui comprend Paula Bujosa de l’IBMB et de l’Institut de recherche en biomédecine de Barcelone (IRB Barcelone), révèlent que la suppression de H1 entraîne une augmentation de l’accessibilité de la chromatine, de la présence d’ARN polymérase II et de la transcription. , ainsi que la disparition d’au moins les deux protéines majeures, hrp36 et hrp48, qui, dans des conditions normales, recouvrent l’ARN de la chromatine (ARNc).

Les protéines hrp36 et hrp38, entre autres, sont responsables de la protection et du transport de l’ARN naissant. Sans eux, l’ARN est exposé et accessible, ce qui facilite la formation d’hybrides ARN:ADN, déstabilise la structure de l’hétérochromatine et augmente l’expression de séquences qui ne devraient pas être exprimées.

Cette découverte pourrait aider à comprendre les mécanismes impliqués dans l’instabilité génomique et l’hyperrecombinaison dans certains types de cancer. En fait, il y a des années, on a observé une diminution du H1 dans certaines lignées de cellules cancéreuses.

Cela aidera également à comprendre comment l’expression des gènes est contrôlée, dans ce cas, comment H1 réprime les zones non codantes. Et il existe une grande partie de l’ADN des êtres vivants eucaryotes, y compris les humains, qui ne code pour aucun gène : la quasi-totalité de cet ADN non codant se trouve dans l’hétérochromatine, la partie la plus compacte et la moins riche en gènes mais qui, Paradoxalement, elle est très conservée, et dont la stabilité dépend en grande partie de l’histone H1.

L’étude, qui a également bénéficié de la collaboration du CRG (Centre de régulation génomique) de Barcelone, s’intitule « L’histone de liaison H1 régule l’homéostasie des ARNc associés à l’hétérochromatine ». Et cela a été publié dans la revue académique Cell Reports. (Source : SCCI)