Principales conclusions:
- Il n’existe aucun vaccin ou traitement disponible pour l’infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Cet agent pathogène se propage facilement et est extrêmement courant chez les personnes du monde entier.
- L’infection par le LCMV peut provoquer des malformations congénitales chez les fœtus en développement, ainsi que des maladies graves et même la mort chez les personnes immunodéprimées.
- De nouvelles découvertes des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) montrent comment un anticorps modifié peut cibler le LCMV et neutraliser le virus. Ils ont découvert que cet anticorps avait le potentiel de prévenir l’infection et de traiter une infection déjà établie.
- Avec ça une meilleure compréhension des points faibles du LCMVles scientifiques peuvent aller de l’avant avec des stratégies vaccinales largement protectrices.
La forme bleue ci-dessus est la coque externe (glycoprotéine) qui protège le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) des attaques du système immunitaire. Cette nouvelle structure montre qu’un anticorps (gris) peut se lier au LCMV et le neutraliser. Crédit vidéo : Saphire Lab, La Jolla Institute for Immunology
LA JOLLA, CA—Un vieux virus et un phare pour explorer le système immunitaire.
Depuis les années 1930, les scientifiques ont exploré un virus appelé LCMV (abréviation de virus de la chorioméningite lymphocytaire) pour révéler le fonctionnement caché du système immunitaire. Le virus est porté par les rongeurs, ce qui en fait un outil utile pour la recherche en laboratoire chez la souris. En étudiant comment le système immunitaire de la souris combat le LCMV, les chercheurs peuvent attraper les cellules immunitaires et les anticorps en action.
Les premières études sur le LCMV chez la souris ont permis de découvrir pour la première fois comment les cellules immunitaires reconnaissent les envahisseurs et comment les cellules T se souviennent des infections passées. Le prix Nobel de physiologie ou médecine 1996 a été décerné à des scientifiques qui a utilisé le LCMV pour révéler exactement comment les cellules immunitaires distinguent les agents pathogènes des propres cellules du corps.
“Le LCMV est utilisé depuis près d’un siècle maintenant comme une sorte de balise pour comprendre comment la réponse immunitaire de l’hôte traite l’infection virale”, explique Alex Moon-Walker, Ph.D., un ancien chercheur postdoctoral du LJI qui travaille maintenant comme chercheur. dans l’industrie biomédicale.
Pourtant, pendant tout ce temps, les scientifiques n’ont pas eu un aperçu clair de la machinerie virale utilisée par le LCMV pour infecter les cellules hôtes. Résoudre la structure de cette pièce de machinerie – appelée glycoprotéine du LCMV – est important pour développer des vaccins ou de futures thérapies contre le virus.
Maintenant, une nouvelle étude LJI, publiée dans Biologie Chimique Cellulaire, donne aux scientifiques la toute première vue du trimère de glycoprotéine LCMV pré-fusion. Cette structure 3D montre précisément où la machinerie virale peut être vulnérable aux attaques d’anticorps. De plus, la nouvelle étude est la première à montrer qu’un anticorps modifié peut prévenir la maladie causée par le virus, ouvrant la voie à un traitement médical nécessaire.
Le LCMV est également un agent pathogène humain, propagé par les souris qui habitent nos maisons et nos villes. Les personnes peuvent tomber gravement malades à cause des infections à LCMV, en particulier les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme les personnes recevant des greffes d’organes. Le virus peut également traverser le placenta et infecter un fœtus en développement, entraînant de graves malformations congénitales ou même la mort du fœtus.
“Même si le LCMV a été caractérisé principalement comme un agent pathogène de la souris, le virus a malheureusement été également négligé en tant qu’agent pathogène humain”, déclare Kathryn Hastie, Ph.D., enseignante du LJI, qui est également directrice du LJI Antibody Discovery Center. “Il n’y a donc pas de vaccin ou de traitement thérapeutique pour le LCMV.”
«Le système immunitaire est excellent pour fabriquer des anticorps, mais vos cellules immunitaires ne peuvent pas faire leur travail à moins qu’elles ne puissent voir la bonne cible sur un agent pathogène. Pour prévenir ou traiter l’infection par le LCMV, nous devons savoir où le virus peut être vulnérable aux attaques d’anticorps », déclare le professeur LJI Shane Crotty, Ph.D., qui a codirigé l’étude avec la présidente et chef de la direction de LJI, Erica Ollmann Saphire, Ph. D., Hastie et Moon-Walker.
Capturer LCMV en action
Un regard à haute résolution sur la structure de la glycoprotéine du LCMV est une étape importante pour découvrir où le virus est vulnérable. Cette structure s’est avérée difficile à capturer en raison de sa propension à se déployer. La structure virale est littéralement une cible mouvante. Une fois que le virus est à l’intérieur d’un rongeur ou d’un humain, le virus se dirige vers une cellule hôte. Après s’être fixé, le LCMV est pris à l’intérieur des cellules hôtes où il est envoyé dans des compartiments acides. L’environnement acide à l’intérieur des compartiments modifie la forme ou la conformation de la glycoprotéine LCMV, et ce changement de conformation favorise la fusion entre la membrane virale et la cellule hôte, une étape clé du cycle d’infection du virus. Les anticorps ne peuvent combattre le virus que s’ils peuvent attraper la glycoprotéine à son stade de pré-fusion.
“Si vous pouvez empêcher la glycoprotéine de subir ce changement de conformation, vous pouvez essentiellement neutraliser l’agent pathogène et l’empêcher d’infecter les cellules en premier lieu”, explique Moon-Walker.
Pour la nouvelle étude, Moon-Walker et Hastie ont conçu une version de la glycoprotéine dans son «état de préfusion». Leur travail s’est appuyé sur l’expérience d’Hastie avec un autre agent pathogène dangereux : le virus Lassa.
Une fenêtre sur le LCMV
Le virus Lassa et le LCMV appartiennent tous deux à la famille des Arenaviridae. Lassa infecte également les rongeurs, mais il est beaucoup plus susceptible que le LCMV de provoquer des symptômes graves, voire la mort, chez les hôtes humains. En 2017, Hastie a résolu la structure de la glycoprotéine Lassa dans son stade de pré-fusion. Son travail au Saphire Lab a montré comment stabiliser une glycoprotéine délicate et a servi de modèle pour la nouvelle recherche LCMV.
Une fois qu’ils ont eu une version stable de la glycoprotéine LCMV, les chercheurs l’ont introduite à un anticorps appelé M28. Les chercheurs avaient conçu M28 à partir d’un anticorps trouvé dans le sang d’un survivant du virus Lassa. Parce qu’ils sont liés, Lassa et LCMV étaient suffisamment similaires pour que M28 puisse également cibler et se lier à LCMV.
Les scientifiques ont ensuite utilisé une technique d’imagerie à haute résolution appelée cryo-microscopie électronique pour capturer la structure 3D de la glycoprotéine LCMV ensemble (“en complexe”) avec l’anticorps M28. La nouvelle structure révèle les détails du “trimère” de la glycoprotéine à trois côtés à un niveau presque atomique.
Les chercheurs ont également pu voir comment M28 bloque l’infection en “verrouillant” la glycoprotéine LCMV dans son état de pré-fusion. C’était une énorme avancée. Comme l’explique Hastie, les scientifiques n’ont jamais trouvé une classe d’anticorps neutralisants contre le LCMV chez la souris ou l’homme. Grâce à M28, l’équipe du LJI a eu le premier aperçu de l’endroit où un anticorps neutralisant dans une thérapie LCMV pourrait attaquer. L’étape suivante consistait pour le laboratoire Crotty à voir si l’anticorps pouvait prévenir ou traiter la maladie.
Un pas vers les thérapies LCMV
Dans des expériences sur des souris, les chercheurs ont découvert que le M28 agit comme une thérapie contre le LCMV. L’anticorps modifié peut être administré avant l’exposition virale pour bloquer l’infection ou après l’exposition pour traiter une infection.
“C’est la première fois que quelqu’un a démontré l’activité protectrice d’un anticorps humain contre le LCMV”, déclare Hastie. Elle imagine qu’une thérapie similaire pourrait un jour être administrée aux patients transplantés avant une intervention ou aux femmes enceintes après une exposition connue au LCMV.
À l’avenir, les chercheurs sont intéressés à poursuivre la recherche de plus d’anticorps qui pourraient neutraliser le LCMV. Ils disent qu’il est possible que les scientifiques trouvent un jour des anticorps qui neutralisent de manière croisée différents types d’arénavirus, ouvrant la porte à un vaccin « pan-arénavirus » contre le virus Lassa, le LCMV et d’autres agents pathogènes.
Saphire est convaincue que l’effort de collaboration réussira. “Combiner les forces et combiner les outils a révélé la cible, conçu la thérapie et prouvé que cela fonctionnerait”, explique-t-elle. “L’équipe a construit à partir des connaissances d’un virus à l’autre pour créer quelque chose de plus largement protecteur pour la santé humaine.”
Les autres auteurs de l’étude, “Base structurelle pour la neutralisation médiée par les anticorps du virus de la chorioméningite lymphocytaire”, incluent Zeli Zhang, Dawid S. Zyla, Tierra K. Buck, Haoyang Li, Ruben Diaz Avalos et Sharon L. Schendel.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH ; subventions U19 AI142790, R01 AI132244, R01 AI14125, P01 AI145815, R21 AI137809, F31 AI154700) le NIH’s National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID ; T32 training grant AI125179) et la Science nationale suisse
Fondation (bourses P2EZP3_195680 et P500PB_210992).
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À propos de l’Institut La Jolla
L’Institut La Jolla d’immunologie se consacre à la compréhension des subtilités et de la puissance du système immunitaire afin que nous puissions appliquer ces connaissances pour promouvoir la santé humaine et prévenir un large éventail de maladies. Depuis sa fondation en 1988 en tant qu’organisme de recherche indépendant à but non lucratif, l’Institut a réalisé de nombreuses avancées menant à son objectif : vivre sans maladie. Visitez lji.org pour plus d’informations.
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