Docteur Athanasios Bikas
MONTRÉAL — Mutations génétiques clés secondaires à RAS mutations qui sont courantes chez les animaux différenciés cancer de la thyroïde (DTC) sont fortement corrélés à un risque plus élevé et à des cancers plus avancés, ainsi qu’à des taux de mortalité considérablement accrus, selon de nouvelles recherches.
“Identification de mutations supplémentaires clés chez les patients atteints de RAS-les cancers thyroïdiens mutants confèrent un phénotype plus agressif, augmentent le risque de mortalité dans les DTC, et peuvent expliquer la diversité des RAS-néoplasie thyroïdienne mutée », a déclaré le premier auteur Athanasios Bikas, MD, du Brigham and Women’s Hospital de Boston, Massachusetts, lors de la présentation des résultats lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Thyroid Association (ATA).
“Ces données appuient le profilage génomique des tumeurs DTC pour éclairer le pronostic et identifier les mutations cliniquement exploitables”, a-t-il déclaré.
RASde même que BRAFles mutations sont parmi les mutations génétiques les plus courantes associées au cancer de la thyroïde, avec RAS mutations observées dans les lésions thyroïdiennes allant des tumeurs bénignes aux tumeurs très agressives.
Le séquençage génétique de nouvelle génération apportant un nouvel éclairage sur les distinctions génétiques derrière les cancers et leurs implications, Bikas et ses collègues ont cherché à étudier la pertinence des altérations secondaires à RAS mutations dans le cancer de la thyroïde.
Pour l’étude, ils ont évalué les données de 78 patients atteints d’un cancer de la thyroïde qui ont été traités dans leur centre entre janvier 2014 et décembre 2021. Tous les patients avaient été évalués avec un test de séquençage de nouvelle génération personnalisé (OncoPanel) utilisé au Brigham and Women’s Hospital.
Parmi les patients, 69 avaient un DTC, trois avaient un cancer de la thyroïde peu différencié (PDTC) et six avaient cancer anaplasique de la thyroïde (ATC).
Dans l’ensemble, la plupart des patients (77 %) n’avaient qu’un RAS mutation, la mutation du conducteur étant NRAS dans 57%, HRAS dans 32%, et KRAS dans 11 %.
Les 23 % de patients restants avaient un cancer oncogène secondaire. RAS mutations, et alors que seulement 14 % de ceux avec DTC avaient des mutations secondaires, le taux était de 100 % (tous les six patients) de ceux avec ATC.
Il n’y avait pas de différences en termes de sexe ou d’âge entre RAS-uniquement les patients et ceux porteurs de mutations secondaires.
Cependant, parmi les patients DTC, par rapport à ceux qui avaient un RAS-seule mutation, ceux qui avaient des mutations secondaires avaient une probabilité significativement plus élevée d’être classés comme ATA à haut risque de récidive (77 % contre 12 % ; P < 0,001 ); ils avaient des tumeurs primaires plus grosses (4,7 vs 2,5 cm ; P = 0,002) et étaient beaucoup plus susceptibles d’être à un stade plus avancé (stade 3 ou 4) lors de la présentation (67 % contre 3 % ; P < .001).
Avec un suivi de 65 mois, le taux de mortalité chez les patients DTC était plus de 10 fois plus élevé chez les porteurs des mutations secondaires par rapport aux RAS mutation seule (20 % contre 2 % ; P = 0,011).
Le taux de survie à 5 ans était de 98,1 % chez les RAS-seuls patients versus 70% chez les patients porteurs de mutations secondaires (P = 0,009).
“Notre étude présente de nouvelles découvertes car nous montrons que des altérations oncogènes supplémentaires dans RAS-les cancers de la thyroïde différenciés positifs sont associés non seulement à de pires caractéristiques clinicopathologiques, mais aussi à une mortalité accrue », a déclaré Bikas Actualités médicales Medscape.
Notant que le nombre de patients est faible, l’étude “incluait une cohorte bien équilibrée de cancers de la thyroïde”, a déclaré Bikas. “Par conséquent, nous nous attendons à ce que les mêmes tendances soient observées dans des cohortes plus importantes.”
Résultats similaires observés avec BRAF
Dans un autre récent étudeBikas et son équipe ont rapporté des résultats similaires chez les patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde avec un BRAF mutation V600E.
Comparés à ceux avec la mutation seule, ceux avec des mutations secondaires avaient également un risque plus élevé de récidive, des tumeurs de base plus grandes et un stade plus avancé lors de la présentation.
Et la mortalité spécifique à la maladie à 65 mois chez les personnes présentant des mutations secondaires était également environ 10 fois plus élevée que celles présentant des mutations secondaires. BRAF-seulement les mutations (13,8 % contre 1,4 % ; P = .005).
Ils ont en outre identifié un sous-groupe de patients présentant des mutations dans la voie PI3K/AKT/mTOR, qui étaient indépendamment et fortement associées à la mortalité spécifique à la maladie (odds ratio, 47,9 ; P < 0,001).
Valeur pronostique ou “Confirmer quoi‘est déjà connu“?
Commentant les dernières recherches au cours de la session, le co-modérateur Benjamin Gigliotti, MD, de l’Université de Rochester, New York, a soulevé une question clé émergeant sur les tests moléculaires : quelle est la véritable signification pronostique ?
“L’une des principales questions dans l’application clinique du diagnostic moléculaire est de savoir s’il ajoute une valeur prédictive ou pronostique indépendante à l’évaluation ou à la stadification histopathologique ou radiographique traditionnelle”, a-t-il déclaré. “Ou est-ce que nous confirmons simplement des tumeurs dont nous savions déjà qu’elles étaient mauvaises grâce à d’autres mesures ou cela ajoute-t-il vraiment des informations?”
Bikas a répondu que les résultats ajoutent en effet une valeur importante à l’objectif de la médecine de précision.
“Je pense que nous passons lentement mais sûrement à une approche plus personnalisée, et cela pourrait déterminer si nous pouvons attraper ces tumeurs tôt ou tard et donner des indices sur leur agressivité, donc je pense que c’est une information très utile.” il a dit.
Élaborer pour Actualités médicales MedscapeBikas a ajouté qu’avec la génomique, “nous pouvons identifier des altérations supplémentaires que nous pouvons ensuite potentiellement cibler avec des inhibiteurs spécifiques dans les cas de cancers plus agressifs”.
“En outre, [mutations identified] peut être utilisé pour adapter l’approche de suivi du fournisseur, car un profil génomique plus agressif peut nécessiter un suivi plus étroit, tandis qu’une approche plus conservatrice peut être adoptée dans une tumeur sans mutations oncogènes supplémentaires.
Commentant pour Actualités médicales MedscapeGigliotti a déclaré que cette étude ajoute des informations importantes à la recherche existante.
“Il y en a eu plusieurs [efforts] dans la caractérisation du paysage moléculaire des cancers de la thyroïde au cours de la dernière décennie, mais cette [research] est unique en se concentrant sur RAS– des tumeurs mutantes à travers le spectre de différenciation et cataloguant spécifiquement les seconds coups/altérations et leur corrélation avec le stade lors de la présentation, le risque de récidive et un résultat difficile de la mortalité spécifique au DTC », a-t-il déclaré.
En plus du nombre relativement faible de patients, le temps de suivi est une autre limite de l’étude, a noté Gigliotti.
“Bien qu’un suivi de 65 mois soit louable et difficile à réaliser dans la pratique, il s’agit encore d’un suivi relativement court compte tenu de l’indolence relative de DTC et des taux de survie élevés, même à 10 ans”, a-t-il déclaré.
“Cela étant dit, la différence dramatique de mortalité est significative”, a noté Gigliotti.
“Je serais intéressé de voir une caractérisation clinique plus approfondie des patients avec deux mutations, [for instance]étaient-ils plus susceptibles d’être réfractaires au traitement à l’iode radioactif ?”
Les résultats des mutations secondaires chez tous les patients ATC soulignent quant à eux la question de la valeur pronostique de l’information, a noté Gigliotti.
“Il n’était pas surprenant que les six ATC hébergent des mutations” doubles “car elles ont généralement une charge tumorale beaucoup plus élevée”, a-t-il expliqué.
“Ces tumeurs sont bien connues pour être de mauvais acteurs au moment du diagnostic, et les diagnostics moléculaires sont plus utiles pour identifier les cibles de traitement (telles que BRAF V600E) plutôt que d’aider au pronostic.”
Bikas et Gigliotti ont n’ont signalé aucune relation financière pertinente.
Réunion annuelle ATA 2022. Résumé oral 42. Présenté le 22 octobre 2022.
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