Résumé: Les vasodilatateurs tels que le fasudil, couramment utilisé pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux, ont restauré les neurones pyramidaux dans le cortex préfrontal de modèles murins de schizophrénie associés à la génétique.
Source: Université de Nagoya
Une équipe de l’Université de Nagoya au Japon a utilisé le médicament fasudil pour inverser deux symptômes courants associés à la schizophrénie : une densité réduite des neurones pyramidaux et un dysfonctionnement cognitif associé au traitement à la méthamphétamine.
Leurs conclusions, publiées dans Recherche pharmacologiquesuggèrent de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des patients schizophrènes.
La vulnérabilité génétique est généralement admise comme étant impliquée dans le développement de la schizophrénie. L’un des principaux facteurs génétiques impliqués est la variation du nombre de copies, un trait génétique dans lequel les gens ont des nombres différents d’un gène particulier. En particulier, les variations du nombre de copies du gène ARHGAP10 sont associées aux symptômes de la schizophrénie.
ARHGAP10 code pour une protéine impliquée dans la régulation de la famille d’enzymes Rho GTPase. Parmi ces membres de la famille Rho GTPase, quelques rapports ont impliqué RhoA dans la schizophrénie. Dans la recherche actuelle, le groupe a émis l’hypothèse que certains des facteurs en aval de RhoA pourraient être des cibles de traitement.
Ils ont identifié la Rho-associated kinase (ROCK), comme cible thérapeutique potentielle, puisque l’activation de la voie de signalisation RhoA/ROCK stimule de nombreux facteurs de risque de schizophrénie.
Lorsque des souris modèles présentant des mutations dans leur gène ARHGAP10 sont élevées, elles présentent des symptômes similaires à ceux des patients humains atteints de schizophrénie. Les symptômes comprennent une altération de la densité de la colonne vertébrale, un dysfonctionnement cognitif induit par la méthamphétamine et l’activation de la signalisation RhoA/ROCK.
“La signalisation ROCK favorise le rétrécissement et la déstabilisation de la colonne vertébrale”, a déclaré la chercheuse principale Rinako Tanaka de la Graduate School of Medicine de l’Université de Nagoya. “Ceci est important car les troubles cognitifs, tels que ceux observés dans la schizophrénie, sont connus pour être associés à la morphologie de la colonne vertébrale.”
Une équipe dirigée par la Nagoya University Graduate School of Medicine, en collaboration avec la Fujita Health University, a utilisé le fasudil pour inhiber le ROCK chez des souris modèles présentant des mutations dans leur gène ARHGAP10 pour voir si cela améliorait les symptômes. Ils ont découvert que le traitement rétablissait la densité des neurones pyramidaux dans le cortex préfrontal médian, une partie du cerveau associée à l’attention et à la mémoire à long terme.
En conséquence, les souris atteintes de troubles cognitifs induits par la méthamphétamine et traitées avec le médicament ont également obtenu de meilleurs résultats aux tests de discrimination visuelle.
“Nos résultats clarifient comment ROCK contribue aux changements neuropathologiques de la morphologie de la colonne vertébrale et à la vulnérabilité cognitive à la méthamphétamine causée par des mutations associées à la schizophrénie dans le gène ARHGAP10”, a déclaré Tanaka.
« Le ciblage de la signalisation Rho-kinase peut fournir de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des patients schizophrènes, y compris ceux présentant des mutations du gène ARHGAP10. Les inhibiteurs de la Rho kinase, tels que le fasudil, ou ceux en aval de la Rho kinase pourraient être de futurs médicaments thérapeutiques pour la schizophrénie.
À propos de cette actualité de la recherche sur la schizophrénie
Auteur: Bureau de presse
Source: Université de Nagoya
Contact: Bureau de presse – Université de Nagoya
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“L’inhibition de la Rho-kinase améliore la diminution de la densité de la colonne vertébrale dans le cortex préfrontal médian et le dysfonctionnement cognitif induit par la méthamphétamine chez les souris porteuses de mutations associées à la schizophrénie du gène Arhgap10” par Rinako Tanaka et al. Recherche pharmacologique
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L’inhibition de la Rho-kinase améliore la diminution de la densité de la colonne vertébrale dans le cortex préfrontal médian et le dysfonctionnement cognitif induit par la méthamphétamine chez les souris porteuses de mutations associées à la schizophrénie du gène Arhgap10
Variations du nombre de copies dans le ARHGAP10 gène codant pour la protéine 10 activant la Rho GTPase sont associés à la schizophrénie. Souris modèles (Réserve10 souris S490P/NHEJ) qui portent des mutations « double-hit » dans le Réserve10 gène mime la schizophrénie chez un patient japonais, présentant une densité vertébrale altérée, un dysfonctionnement cognitif induit par la méthamphétamine et une activation de la signalisation RhoA/Rho-kinase.
Cependant, on ne sait toujours pas si l’activation de la signalisation RhoA/Rho-kinase due à la schizophrénie associée Réserve10 mutations provoque les phénotypes de ces souris modèles.
Ici, nous avons étudié les effets du fasudil, un inhibiteur de Rho-kinase perméable au cerveau, sur la modification de la densité de la colonne vertébrale dans le cortex préfrontal médian (mPFC) et sur les troubles cognitifs induits par la méthamphétamine dans une tâche de discrimination visuelle basée sur un écran tactile chez Réserve10 Souris S490P/NHEJ.
Fasudil (20 mg/kg, intrapéritonéal) a supprimé l’augmentation de la phosphorylation de la sous-unité 1 ciblant la myosine phosphatase, un substrat de la Rho-kinase, dans le striatum et le mPFC de Réserve10 Souris S490P/NHEJ.
De plus, l’administration orale quotidienne de fasudil (20 mg/kg/jour) pendant 7 jours a amélioré la densité réduite de la colonne vertébrale des neurones pyramidaux des couches 2/3 dans le mPFC. De plus, le fasudil (3–20 mg/kg, intrapéritonéal) a sauvé la déficience cognitive de la discrimination visuelle induite par la méthamphétamine (0,3 mg/kg). Réserve10 Souris S490P/NHEJ.
Nos résultats suggèrent que la Rho-kinase joue un rôle important dans les changements neuropathologiques de la morphologie de la colonne vertébrale et dans la vulnérabilité de la cognition à la méthamphétamine chez les souris atteintes de schizophrénie. Réserve10 mutations.
