Maladie de Parkinson : Quand les déchets cellulaires

NEMO, une protéine principalement associée aux processus de signalisation du système immunitaire, empêche le dépôt d’agrégats de protéines qui se produisent dans la maladie de Parkinson. Pour cela, il se lie à certaines chaînes protéiques qui servent de marqueurs pour l’élimination des déchets cellulaires, favorisant ainsi la dégradation des agrégats nocifs. Une équipe de recherche dirigée par le professeur Konstanze Winklhofer de l’Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne, a mis en lumière le fonctionnement de ce mécanisme. L’équipe a publié ses conclusions dans la revue Communications naturelles à partir du 19 décembre 2023. Dans le cadre d’études de suivi, l’équipe étudie les moyens d’exploiter les résultats pour des stratégies thérapeutiques.

À la recherche d’approches thérapeutiques ciblées

Les maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer, sont associées au dépôt d’agrégats de protéines dans le cerveau. Ces agrégats s’accumulent lorsque le système d’élimination des déchets cellulaires est défectueux ou surchargé. Dans la maladie de Parkinson, des agrégats constitués principalement de la protéine ⍺-synucléine se retrouvent dans certaines régions du cerveau. «La présence de tels agrégats, appelés corps de Lewy, est une caractéristique clé de la maladie de Parkinson», explique Konstanze Winklhofer.

Le mauvais repliement et l’agrégation de la ⍺-synucléine revêtent une importance cruciale pour les processus conduisant à la perte de fonction et à la mort des cellules neuronales et contribuant à la progression de la maladie. Des chercheurs de diverses disciplines à travers le monde visent donc à décrypter ces processus au niveau cellulaire et moléculaire, afin de développer des approches thérapeutiques ciblées.

Les protéines marquées sont dégradées

En collaboration avec une équipe interdisciplinaire, le groupe de recherche basé à Bochum a réussi à mieux comprendre le mécanisme de dégradation de la ⍺-synucléine : les protéines cellulaires destinées à la dégradation sont étiquetées afin que le système d’élimination des déchets cellulaires puisse identifier ces protéines. Cette étiquette est constituée d’une chaîne de molécules d’ubiquitine. “En fonction de la manière dont ces molécules d’ubiquitine sont liées ainsi que de la longueur et de la structure des chaînes d’ubiquitine, le système d’élimination des déchets cellulaires peut reconnaître par quelle voie les protéines marquées doivent être dégradées”, explique Konstanze Winklhofer.

L’effet protecteur de la protéine NEMO

Dans des études précédentes, le groupe de recherche a montré qu’une forme spécifique de chaînes d’ubiquitine, appelées chaînes d’ubiquitine linéaires, s’accumule sur les agrégats de protéines dans les cellules neuronales et réduit la toxicité des agrégats de protéines. Les chercheurs ont enfin identifié le mécanisme de cet effet protecteur. Ils ont découvert que la protéine NEMO s’ancre aux chaînes d’ubiquitine linéaires des agrégats protéiques et favorise la dégradation de la ⍺-synucléine.

“Ce qui est intéressant, c’est que l’effet protecteur de NEMO peut être bloqué en inhibant l’autophagie”, explique Winklhofer. L’autophagie est un élément important de l’élimination des déchets cellulaires, et cela signifie que le matériau qui doit être dégradé est emballé dans des vésicules entourées d’une membrane, qui fusionnent ensuite avec les lysosomes. Les lysosomes sont des organites à petites cellules qui contiennent diverses enzymes nécessaires à la dégradation des biomolécules.

Le groupe de recherche de Konstanze Winklhofer a découvert que NEMO interagit avec une protéine de la machinerie de l’autophagie. En formant un complexe constitué de chaînes linéaires d’ubiquitine, de NEMO et de ladite protéine appelée p62 sur les agrégats de ⍺-synucléine, p62 peut être arrangé sous forme de condensats – ce qui est essentiel pour le recrutement efficace de la machinerie de l’autophagie vers les agrégats protéiques.

La mutation du gène NEMO entraîne une maladie précoce et grave

«Une étape importante de cette recherche a été une conversation avec des neurologues de l’Université de San Francisco, qui m’avaient contacté au sujet d’un cas intéressant», explique Konstanze Winklhofer. Ses collègues américains soignaient une patiente atteinte de la maladie de Parkinson évolutive, tombée malade au début de la quarantaine. Ils ont donc réalisé un test génétique qui a révélé que ce patient présentait une mutation rare du gène NEMO. “Notre caractérisation biochimique et biologique cellulaire du variant NEMO a montré qu’il est incapable de se lier aux chaînes linéaires d’ubiquitine et ne peut donc pas s’arrimer aux agrégats de protéines.” La perte de fonction de NEMO altère la formation de condensats de p62 sur les agrégats de ⍺-synucléine et perturbe leur dégradation.

En fait, un dépôt prononcé d’agrégats de ⍺-synucléine a été constaté dans le cerveau du patient porteur de la mutation NEMO. «Il convient de noter que d’autres agrégats protéiques pourraient également être détectés, comme ceux présents dans la maladie d’Alzheimer», explique Konstanze Winklhofer. “Cela explique l’évolution grave de la maladie associée à NEMO et sous-tend le rôle général de NEMO dans le contrôle qualité des protéines agrégées.”

L’équipe de recherche mène des études de suivi pour explorer le potentiel de NEMO et des chaînes d’ubiquitine linéaire pour de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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