Longue percée COVID – Examen des cibles médicamenteuses

Le long COVID, une maladie chronique et débilitante qui touche des millions de personnes dans le monde, se manifeste par un éventail de symptômes tels que la fatigue, des dysfonctionnements cognitifs et des problèmes respiratoires. Malgré des recherches approfondies, l’identification des liens génétiques et des mécanismes physiopathologiques communs avec d’autres troubles comme l’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) reste insaisissable. Dans un récent étudePrecisionLife a utilisé une approche d’analyse combinatoire pour découvrir des associations génétiques et faire la lumière sur les mécanismes biologiques sous-jacents du long COVID.

En utilisant les données de l’étude Long COVID GOLD de Sano Genetics,¹ ils se sont concentrés sur deux sous-populations présentant des phénotypes sévères ou à dominante fatigue. PrecisionLife a évalué les signatures génétiques précédemment identifiées chez les patients atteints d’EM/SFC pour établir des parallèles entre les troubles liés à la fatigue déclenchés par des infections virales. De plus, ils ont comparé leur longue analyse COVID avec des associations génétiques connues dans diverses maladies chroniques, en particulier les troubles neurologiques et métaboliques.

L’analyse combinatoire a révélé que 73 gènes étaient associés de manière significative au développement prolongé du COVID. Parmi ceux-ci, neuf gènes étaient auparavant liés au COVID-19 aigu et 14 ont montré une expression différentielle chez les patients atteints de COVID depuis longtemps. Ces gènes étaient principalement impliqués dans les voies neurologiques et cardiométaboliques. Notamment, il a été constaté que des génotypes spécifiques de SNX9 influencent le risque de COVID long et sévère, en fonction des interactions avec KLF15 et RYR3.

Une analyse plus approfondie des sous-groupes sévères et à dominante fatigue a mis en évidence des voies génétiques distinctes. Les voies immunitaires, telles que la différenciation myéloïde et les cellules spumeuses des macrophages, ont été enrichies chez les patients COVID longs sévères, tandis que les patients à dominante fatigue présentaient des voies liées à la signalisation métabolique comme MAPK/JNK. De plus, ils ont identifié des chevauchements entre les gènes associés au COVID long à dominante fatigue et à l’EM/SFC, en particulier ceux impliqués dans la régulation du rythme circadien et la régulation de l’insuline.

Sur les 73 longs gènes associés au COVID, 42 présentent un potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments, dont 13 sont déjà ciblés par des médicaments dans les pipelines de développement clinique. Notamment, les antagonistes du TLR4 sont apparus comme des candidats prometteurs pour la réorientation, offrant une protection contre les troubles cognitifs causés par le SRAS-CoV-2. Ces cibles médicamenteuses sont actuellement en cours d’évaluation pour une utilisation potentielle dans le traitement du long COVID et/ou de l’EM/SFC.

L’étude souligne la puissance de l’analyse combinatoire pour disséquer des maladies complexes aux étiologies diverses, comme le long COVID. En s’appuyant sur les découvertes génétiques précédentes dans le COVID-19 et l’EM/SFC, ils prévoient que l’accès à des ensembles de données de patients plus importants et indépendants améliorera la compréhension du long COVID et validera de nouvelles options de traitement.

Examen des cibles médicamenteuses a interrogé le Dr Steve Gardner, auteur correspondant de l’étude, PDG de PrecisionLife et président du comité consultatif britannique sur la génomique, pour en savoir plus.

Quelle variante génétique a été identifiée comme significativement associée au COVID long et où se situe-t-elle dans le génome ?

PrecisionLife a identifié au moins 170 variantes identifiées comme significativement associées, et elles sont réparties dans tout le génome. Certains d’entre eux sont observés dans le COVID-19 aigu, et nous avons également constaté un chevauchement avec d’autres maladies complexes présentant des symptômes similaires, notamment l’EM/SFC, les maladies neurodégénératives, cardiovasculaires, auto-immunes et métaboliques. Notre étude a découvert plusieurs nouvelles cibles médicamenteuses pour le long COVID, et plusieurs ont le potentiel de réorienter les candidats-médicaments existants qui se trouvent dans les pipelines de développement clinique existants.

L’étude mentionne que le long COVID est une entité pathologique hétérogène, potentiellement influencée à la fois par des facteurs génétiques et des facteurs de risque environnementaux. Comment ces découvertes peuvent-elles contribuer à notre compréhension de l’interaction complexe entre la génétique et les facteurs environnementaux dans le développement du long COVID ?

Nous pouvons utiliser nos résultats pour identifier les susceptibilités potentielles de sous-groupes de patients spécifiques et identifier les facteurs de risque communs si/quand nous disposons des données cliniques/environnementales détaillées à l’appui pour les patients (qui n’étaient pas disponibles dans cet ensemble de données). Pour différentes ascendances, cela pourrait aider à répondre à la question de savoir si des taux d’exposition plus élevés au SRAS-CoV-2 ont conduit à une infection aiguë plus grave, qui à son tour a conduit à un COVID long plus grave (comme cela semble probable). Cela pourrait également aider à déterminer si des comorbidités et des facteurs cliniques spécifiques jouent un rôle, ou s’il existe des facteurs de risque génétiques supplémentaires spécifiques (ce qui ne semble pas être le cas, d’après les preuves disponibles actuellement limitées).

Quel était l’objectif de cette étude menée par PrecisionLife concernant le long COVID ?

La mission de PrecisionLife est de trouver de meilleures options de traitement pour les patients ayant des besoins médicaux non satisfaits, en particulier dans les maladies chroniques complexes. L’état post-COVID-19 (ou long COVID) est un syndrome débilitant qui, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), affecte jusqu’à 20 % des personnes infectées par le SRAS-CoV-2. Bien que les symptômes diminuent pour la plupart des patients au fil du temps, certains patients présentent encore des symptômes tels qu’un malaise post-effort ou un syndrome de tachycardie posturale (PoTS) jusqu’à deux ans après l’infection. De plus, les conséquences à long terme sur la santé du long COVID restent inconnues, avec des suggestions d’un doublement du risque de développer des problèmes cardiovasculaires. Le diagnostic et le traitement précis se sont avérés difficiles, en grande partie en raison de la complexité et de la diversité de leur présentation clinique et de leurs effets sur plusieurs systèmes d’organes. Nous avons entrepris d’identifier des combinaisons de variantes génétiques significativement associées au développement d’un long COVID et d’examiner les mécanismes biologiques qui sous-tendent ses divers symptômes, ou toute physiopathologie commune avec d’autres conditions telles que l’EM/SFC qui présentent des symptômes similaires.

Comment les chercheurs ont-ils utilisé une approche d’analyse combinatoire pour découvrir des associations génétiques et des mécanismes biologiques liés au long COVID ?

Nous avons utilisé la plateforme d’analyse combinatoire unique de PrecisionLife pour identifier des combinaisons de variantes génétiques significativement associées au développement d’un long COVID et pour examiner les mécanismes biologiques qui sous-tendent ses divers symptômes. Nous avons comparé deux sous-populations de patients COVID longs de l’étude Long COVID GOLD de Sano Genetics¹ cohorte, en se concentrant sur les patients présentant des phénotypes sévères ou à dominante fatigue. Nous avons évalué les signatures génétiques précédemment identifiées dans une population ME/CFS par rapport à cette longue population COVID pour comprendre les similitudes avec d’autres troubles de la fatigue qui peuvent être déclenchés par une infection virale antérieure. Enfin, nous avons également comparé le résultat de cette longue analyse COVID avec des associations génétiques connues dans d’autres maladies chroniques, y compris une gamme de troubles métaboliques et neurologiques, pour comprendre le chevauchement des mécanismes physiopathologiques.

Quelles sont certaines des découvertes principales de l’étude en termes d’associations génétiques, de différences entre les sous-groupes sévères et de fatigue-dominants, et des objectifs potentiels de médicament pour le long COVID et ME/CFS ?

Alors que les efforts de la communauté mondiale n’ont abouti qu’à une seule association génétique (FOXP4), l’analyse combinatoire a identifié 73 gènes qui étaient fortement associés à au moins une des longues populations COVID incluses dans cette analyse. Parmi ceux-ci, neuf gènes ont des associations antérieures avec le COVID-19 aigu, et 14 ont été exprimés de manière différentielle dans une analyse transcriptomique de longs patients COVID. Une analyse d’enrichissement des voies a révélé que les voies biologiques les plus significativement associées aux 73 gènes longs COVID étaient principalement alignées sur les maladies neurologiques et cardiométaboliques.

La comparaison des gènes uniquement associés aux patients COVID longs sévères et à dominante fatigue a révélé des différences significatives entre les voies enrichies dans chaque sous-groupe. Les gènes uniques aux patients COVID longs et sévères étaient associés à des voies immunitaires telles que la différenciation myéloïde et les cellules spumeuses des macrophages. Les gènes uniques au sous-groupe à dominante fatigue ont été enrichis dans les voies métaboliques telles que la signalisation MAPK/JNK. Nous avons également identifié un chevauchement des gènes associés au long COVID et à l’EM/SFC à dominante fatigue, dont plusieurs impliqués dans la régulation du rythme circadien et la régulation de l’insuline. Dans l’ensemble, 39 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés dans cette étude à un long COVID peuvent être liés à neuf gènes identifiés dans une analyse combinatoire récente d’un patient ME/SFC de UK Biobank.

Parmi les 73 gènes associés au long COVID, 42 sont potentiellement traitables pour de nouvelles approches de découverte de médicaments, dont 13 sont déjà ciblés par des médicaments dans les pipelines de développement clinique. À partir de cette analyse, par exemple, nous avons identifié les antagonistes du TLR4 comme des candidats de réorientation ayant le potentiel de protéger contre la pathologie de déficience cognitive à long terme causée par le SRAS-CoV-2. Nous évaluons actuellement le potentiel de réaffectation de ces cibles médicamenteuses pour une utilisation dans le traitement du long COVID et/ou de l’EM/SFC.

Biographie de l’auteur :

Les références

1. Sanō [Internet]. sanogenetics.com. [cited 2023 Jul 19]. Disponible depuis: