La maladie de Parkinson (MP) fait partie des maladies neurodégénératives les plus courantes. Il n’a pas de traitement définitif malgré des efforts herculéens englobant plusieurs types de cibles et de candidats médicamenteux.
Un nouvel article discute de l’espoir suscité par les résultats récents sur un composé appelé irisine, une courte protéine sécrétée par le muscle squelettique qui produit des effets liés à l’exercice sur le cerveau.
Introduction
La MP comprend un syndrome neurologique progressif chronique, comprenant des symptômes moteurs et non moteurs. Parmi les symptômes moteurs, les plus caractéristiques sont le ralentissement des mouvements, les tremblements au repos et la rigidité, tandis que cette dernière catégorie comprend à la fois une déficience autonome et des caractéristiques neuropsychiatriques.
La lésion sous-jacente semble être une perte de neurones dopaminergiques dans la partie du cerveau appelée substantia nigra pars compacta (SNpc). Cependant, une autre caractéristique est l’accumulation d’une protéine mal repliée appelée α-synucléine, qui provoque un dysfonctionnement neuronal et peut également être responsable de la perte ultime de neurones.
Les composés qui remplacent la dopamine dans le cerveau, y compris la L-dopa, les agonistes de la dopamine et les inhibiteurs de la dégradation de la dopamine, sont généralement utilisés pour contrôler les symptômes moteurs de la MP, tandis que les autres caractéristiques sont traitées à l’aide d’autres médicaments. La stimulation cérébrale profonde est un exemple d’approches neurochirurgicales de la MP avancée.
Malgré le meilleur traitement, la nature progressive de la maladie reste inchangée, et son taux de progression et sa physiopathologie sous-jacente restent intacts. Par conséquent, la plupart des patients finissent par atteindre un état de déclin fonctionnel.
Des recherches antérieures ont identifié le rôle de l’irisine chez les animaux et les humains comme un petit polypeptide avec une séquence identique chez les souris et les humains. Cette nature hautement conservée suggère que sa fonction est cruciale pour la physiologie normale.
Avec son précurseur, FNCD5, l’irisine augmente dans le tissu musculaire après plusieurs types d’exercices, y compris l’entraînement physique. Dans une variété de tissus, y compris les os, la graisse et les astrocytes, l’irisine agit sur le récepteur de l’intégrine αV/β5.
Le rôle potentiel de l’irisine dans la MP a été exploré en reconnaissance du rôle joué par l’activité physique dans plusieurs types de neurodégénérescence, y compris la maladie d’Alzheimer et la MP. En fait, les auteurs de cet article ont montré plus tôt qu’avec des niveaux élevés de FNDC5 dans le foie et peut-être dans le sang, l’hippocampe semblait entrer dans un mode d’expression génique “ressemblant à un exercice”.
Dans une autre expérience, l’expression de FNDC5 à l’aide d’un vecteur viral a restauré la mémoire dans un modèle de souris AD. L’irisine s’est avérée être l’élément clé de la régulation des fonctions cognitives dans quatre expériences différentes sur des souris.
Encore une fois, des niveaux accrus d’irisine clivée étaient associés à une meilleure cognition et à des niveaux inférieurs de neuroinflammation chez les souris atteintes de MA. L’irisine a également pu traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB).
Étant donné que l’α-synucléine semble se propager comme un prion dans le cerveau des patients atteints de MP ainsi que d’autres affections neurologiques, provoquant un dysfonctionnement neuronal et la mort, les chercheurs ont examiné les effets de l’irisine sur la physiopathologie de la MP lorsqu’un composé appelé α-synucléine a effectué fibrille (α-syn PFF) a été ensemencée en culture cellulaire. De plus, ils ont examiné la capacité de l’irisine à restaurer l’histologie normale chez la souris SNpc et à soulager les symptômes de type PD après l’injection d’α-syn PFF dans le corps strié du cerveau.
L’étude actuelle, publiée en ligne dans la revue PNASexplore le rôle potentiel de l’irisine dans la MP et d’autres états neurodégénératifs impliquant l’α-syn.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats de cette étude indiquent que la présence d’irisine empêche la formation d’α-syn dans les neurones suite à leur exposition à l’α-syn PFF, ce qui induit un mauvais repliement de cette protéine en un composé toxique. Cela a protégé les cellules nerveuses contre les effets toxiques de l’α-syn PFF.
L’irisine a également empêché la perte de neurones dopaminergiques dans le corps strié après l’injection de PFF α-syn dans cette région du cerveau. Pour le démontrer, un vecteur viral a été utilisé pour introduire de l’irisine clivée mature dans le foie et de là dans la circulation sanguine. Il a été démontré que cela augmentait les niveaux d’irisine cérébrale à un niveau suffisant pour atténuer les changements de type AD dans deux modèles de souris différents, bien que le virus lui-même n’infecte pas le cerveau ou ne s’exprime pas dans cet organe.
Comme prévu, l’α-syn s’est propagé dans la substantia nigra un mois après l’injection, et six mois après l’injection, environ la moitié des neurones dopaminergiques avaient été perdus chez ces souris. En revanche, l’irisine a sauvé ces neurones, avec seulement une perte de 25 % contre 60 % lorsque le même vecteur viral était injecté sans irisine.
L’enzyme et le transporteur impliqués dans la transmission de la dopamine dans cette région ont été sauvés de manière encore plus significative. Bien que leurs niveaux aient chuté de moitié chez les souris injectées avec α-syn PFF, cela a été restauré à seulement 6% de moins que la normale par injection d’irisine. L’irisine a également empêché une diminution des métabolites dopamine/dopamine de 70 % à 95 %, selon le composé mesuré, le renouvellement de la dopamine étant supprimé.
De manière encore plus significative, l’irisine a également bloqué l’accumulation de PFF α-syn et α-syn chez les souris traitées à l’irisine, bien que les monomères α-syn solubles soient restés détectables aux mêmes niveaux. Il a également empêché l’émergence des effets comportementaux de la PFF α-syn médiée par les dommages striataux.
Comment cela s’est-il produit ? Les chercheurs ont examiné la composition protéique des cellules traitées par α-syn PFF à l’aide de la chromatographie liquide et de la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Deux protéines ont montré des niveaux différents au jour 1 après l’exposition au PFF α-syn, mais cela a été complètement supprimé par l’irisine. 26 autres protéines ont montré des changements au jour 4, mais plus d’un tiers de ces changements ont disparu avec le traitement à l’irisine.
Dans l’ensemble, par rapport à l’exposition α-syn PFF seule, les cellules traitées par la suite avec de l’irisine ont montré des changements marqués dans 22 et 15 protéines le jour 1 et le jour 4 à partir de l’exposition initiale, y compris une diminution du niveau α-syn lui-même. Un changement important avec l’exposition à l’α-syn a été l’augmentation de l’expression de la protéine ApoE puisque la forme du gène ε4 de cette protéine est liée à la pathologie α-syn et au risque de démence chez les personnes atteintes de MP et de MA. L’irisine a produit l’effet inverse sur ce gène.
“Ces données suggèrent que l’irisine pourrait empêcher l’accumulation intracellulaire d’une forme pathologique d’α-syn en diminuant son internalisation et son agrégation.”
L’irisine favorise également la dégradation de cette protéine pathologique dans les lysosomes des neurones, où l’α-syn PFF est capté par divers mécanismes. Normalement, ce polypeptide forme α-syn pour déclencher une cascade d’événements qui entraînent une neurodégénérescence. Cependant, lorsqu’ils étaient traités avec de l’irisine, les niveaux d’α-syn dans les lysosomes étaient nettement inférieurs en raison de la dégradation lysosomale.
Quelles sont les conclusions ?
Les chercheurs ont conclu que «l’irisine prévient la dégénérescence des neurones DA et réduit ainsi les déficits moteurs induits par l’α-syn pathologique.” Cela semble être dû à une destruction lysosomale accrue de cette protéine anormale.
Cela corrobore des études antérieures montrant que l’irisine favorise l’autophagie dans les lysosomes. Alors que l’irisine agit pour réguler les peptides cérébraux et les niveaux d’activation gliale afin de prévenir les lésions cérébrales lorsqu’elles sont exposées à certaines toxines, cela ne semble pas être le principal mode de protection dans des troubles comme la MP qui sont liés à l’accumulation d’α-syn et à la cascade subséquente de troubles neurologiques. dégâts.
Cela ne signifie pas que l’irisine peut arrêter la progression de la maladie ou inverser les dommages déjà existants. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le potentiel de ce composé dans la MP, étant donné que l’administration d’irisine bien après l’apparition de la pathologie cérébrale suite à l’injection d’α-syn réussissait toujours à atténuer les changements délétères et à restaurer la fonction neurocomportementale.
Il est très prometteur qu’il pourrait être développé en tant que traitement modificateur de la maladie pour le traitement de la MP.”
