L’impact de l’Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor sur les patients atteints de fibrose kystique qui contractent une infection au COVID-19

La pandémie de COVID-19 a entraîné environ 20 millions de cas d’infection documentés aux États-Unis d’ici la fin de 2020 [1]. Les patients présentant des comorbidités se sont rapidement avérés avoir des résultats inférieurs [2]. La combinaison de médicaments contenant de l’elexacaftor, de l’ivacaftor et du tezacaftor (EIT) a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) en octobre 2019 pour le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 12 ans et plus qui ont au moins une mutation F508del [3]. Cette mutation est très répandue chez les patients atteints de mucoviscidose, permettant à 90 % de ces patients de se qualifier potentiellement pour cette thérapie combinée [4]. L’elexacaftor et le tezacaftor améliorent le traitement et le transport de la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) F508del, augmentant ainsi le nombre de transporteurs à la surface des cellules [5]. L’ivacaftor est un potentialisateur qui se lie à la protéine CFTR dans la membrane plasmique et augmente la fréquence d’ouverture du canal et la conductance ionique [5]. Chez les patients atteints de mucoviscidose, cette combinaison de médicaments entraîne une amélioration significative du VEMS, de la concentration de chlorure dans la sueur et des scores du questionnaire révisé sur la fibrose kystique (CFQ-R) par rapport aux patients traités uniquement avec le tezacaftor et l’ivacaftor [6].

Nous avons conçu cette étude pour évaluer si les patients atteints de mucoviscidose qui ont contracté le COVID-19 pendant un traitement par EIT avaient des résultats supérieurs en ce qui concerne l’insuffisance respiratoire aiguë et la dépendance à un ventilateur mécanique. La survie globale à trois mois a également été évaluée.

Étudier le design

Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective réalisée par interrogation de la base de données de recherche TriNetX (Cambridge, MA, USA). La plate-forme TriNetX fournit des informations anonymisées sur les dossiers médicaux de plus de 90 millions de patients dans 65 grandes organisations de soins de santé. Deux cohortes de patients ont été créées, toutes deux atteintes de mucoviscidose et infectées par le COVID-19. Une cohorte recevait un traitement avec EIT, tandis que l’autre ne l’était pas.

Critère d’intégration

Les critères d’inclusion pour les deux cohortes consistaient en un diagnostic de mucoviscidose, identifié par le code E84 de la Classification internationale des maladies-10 (CIM-10). Les deux devaient également avoir un diagnostic d’infection au COVID-19, identifié dans le système TriNetX par le code de laboratoire 9088, signifiant “la présence du coronavirus du SRAS 2 et de l’ARN associé”. Les critères d’inclusion pour la cohorte traitée par EIT comprenaient également le code de médicament 2256951, indiquant un traitement par elexacaftor. Au moment de cette étude, l’elexacaftor n’était pas disponible en tant qu’agent unique ou en association avec d’autres médicaments autres que l’ivacaftor et le tezacaftor. Sa présence indiquait donc un traitement avec la combinaison EIT.

Le délai d’inclusion des patients a été spécifié comme les 12 premiers mois de la pandémie de COVID-19 aux États-Unis, de janvier à décembre 2020, pour plusieurs raisons. Celles-ci comprenaient la récente approbation par la FDA de la combinaison EIT pour le traitement de la mucoviscidose, l’uniformité de l’infection au COVID-19 en raison de l’absence de plusieurs variantes à ce moment-là et l’indisponibilité de tout vaccin jusqu’à la mi-décembre 2020 [7]. Cette spécification de délai a été conçue pour réduire ou éliminer les variables confusionnelles potentielles.

Critère d’exclusion

Le code de médicament 2256951 (mentionné ci-dessus) a été utilisé comme critère d’exclusion pour la cohorte non traitée par EIT.

Collecte de données

La création des cohortes a été réalisée selon les critères du code ICD-10 mentionnés précédemment. L’équilibrage des cohortes a été effectué pour les facteurs d’âge, de race, de sexe et d’origine ethnique via l’algorithme gourmand du plus proche voisin et a abouti à 1 030 patients dans chaque bras. Les cohortes ont ensuite été comparées pour les résultats de l’insuffisance respiratoire aiguë (ICD-10 J96.0) et de la dépendance à un respirateur (ICD-10 Z99.11) dans les trois mois suivant le développement de l’infection au COVID-19 afin d’établir une forte probabilité d’un lien causal. relation.

analyses statistiques

Les données de la plateforme TriNetX ont été validées dans la réplication des résultats d’essais cliniques randomisés [8]. Les risques relatifs (RR), les intervalles de confiance (IC) à 95 % et les valeurs P sont calculés via la plateforme TriNetX. Une valeur AP ≤ 0,05 a été utilisée pour indiquer la signification statistique. La déclaration de TriNetX sur la validation des données est disponible à l’adresse https://support.trinetx.com/hc/en-us/articles/360004087273-How-does-TriNetX-verify-software-that-generates-analytic-results-.

Les patients atteints de mucoviscidose qui n’étaient pas traités par EIT au moment du diagnostic de COVID-19 étaient presque trois fois plus susceptibles de développer une insuffisance respiratoire aiguë (RR : 2,86, IC à 95 % : 1,56-5,22). Les résultats étaient significatifs, avec une valeur P de 0,0003 (tableau 1).

Il y avait également une différence statistiquement significative dans la survie globale à trois mois de 2,65 % (98,59 % contre 95,94 %) (P = 0,0002). En ce qui concerne la probabilité de dépendance au ventilateur, les patients traités par EIT n’ont pas eu de bénéfice statistiquement significatif par rapport aux patients non traités par EIT, bien qu’il soit probable que la puissance statistique ait été altérée par le petit nombre de patients dans l’analyse (tableau 2).

L’approbation de l’elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor par la FDA a été faite sur la base des résultats de deux essais cliniques, NCT03525444 et NCT03525548, qui ont montré une amélioration de près de 14 % du volume expiratoire maximal en une seconde (FEV-1) et une diminution de 71 % des exacerbations de mucoviscidose entraînant une hospitalisation [3]. Cette combinaison de médicaments améliore le flux d’ions chlorure à travers le canal CFTR et potentialise ses effets [9]. L’efficacité de cette combinaison a généré de l’optimisme pour l’avenir du traitement de la mucoviscidose, car un pourcentage important de patients atteints de mucoviscidose rapportent une amélioration des scores de symptômes, du poids et de la qualité de vie [10-13]. Une étude a rapporté qu’il existe maintenant une incertitude quant à savoir si les patients atteints d’une maladie pulmonaire FK en phase terminale devraient procéder à une transplantation pulmonaire plutôt qu’à une prise en charge médicale. [14]. En plus des avantages impressionnants de modification de la maladie qui ont été observés chez les patients atteints de mucoviscidose traités par EIT, notre étude suggère que ces patients semblent également avoir une capacité améliorée à tolérer les lésions pulmonaires pouvant survenir à la suite d’une infection au COVID-19.

Une force significative de cette étude est que la différence de 2,86 fois dans les épisodes d’insuffisance respiratoire aiguë que nous avons identifiée est bien corrélée avec la diminution de 71 % des exacerbations pulmonaires entraînant une hospitalisation qui a été précédemment signalée chez les patients atteints de mucoviscidose traités avec cette combinaison. Une faiblesse de cette étude est que la base de données TriNetX n’avait pas de code de médicament unique pour la thérapie combinée à trois médicaments, et nous avons plutôt utilisé le code pour l’elexacaftor uniquement pour identifier les patients sous traitement.

Une autre faiblesse possible est que l’applicabilité de ces résultats pour les futurs patients atteints de mucoviscidose qui contractent le COVID-19 est moins claire. Après la période englobant les données de cette étude, plusieurs vaccins COVID-19 sont devenus disponibles et ont montré une efficacité significative contre la variante initiale. Plusieurs nouvelles souches de coronavirus sont apparues depuis, qui ont montré une contagiosité accrue, une probabilité réduite de morbidité et de mortalité graves et une diminution des avantages de la vaccination [15-20]. Il est probable que les patients atteints de fibrose kystique traités par EIT auront encore moins d’épisodes d’insuffisance respiratoire aiguë liés à l’infection au COVID-19, mais l’ampleur de cet avantage est moins claire en raison de ces problèmes de confusion.

Étant donné que l’EIT a reçu l’approbation de la FDA à peu près au moment où COVID-19 est apparu pour la première fois aux États-Unis, il est probable que la cohorte non-EIT comprenait des patients qui étaient candidats à le recevoir mais n’avaient pas encore commencé le traitement pour diverses raisons. Il est possible mais très peu probable que la cohorte non-EIT ne comprenne que les 10 % de patients atteints de mucoviscidose avec des mutations incompatibles ou qui n’étaient pas candidats à l’EIT pour d’autres raisons.

Cette étude montre que les patients atteints de mucoviscidose qui recevaient déjà un traitement avec l’association elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor avaient un risque significativement diminué de développer une insuffisance respiratoire aiguë après avoir été infectés par le COVID-19. Cette étude a également montré une probabilité accrue de 50 % que les patients qui n’étaient pas sous traitement avec l’EIT développent une dépendance à la ventilation, mais le faible nombre de patients a probablement contribué à ce que cette différence n’atteigne pas la signification statistique.

En améliorant le flux d’ions chlorure à travers le canal CFTR, l’EIT améliore considérablement la fonction pulmonaire et diminue la morbidité respiratoire chez les patients atteints de mucoviscidose. Cette fonction pulmonaire améliorée entraîne une meilleure tolérance à l’insulte pulmonaire causée par l’infection au COVID-19. Dans l’ensemble, ces données constituent un argument convaincant pour envisager cette combinaison de médicaments pour tout patient atteint de mucoviscidose qui est candidat.