Libérer la résistance aux médicaments dans le cancer du pancréas

L’adénocarcinome canalaire pancréatique, ou PDAC, est un cancer mortel avec un taux de survie médian à cinq ans de seulement 8 %. La chirurgie n’est pas une option pour la plupart des patients PDAC, car le cancer a généralement atteint un stade avancé et métastasé au moment où il est diagnostiqué. Même la chimiothérapie standard, la gemcitabine, connue sous le nom de Gem, ne prolonge la vie d’un patient que d’environ sept mois, car la résistance aux médicaments se développe rapidement.

Qingxiang Lin est chercheur au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School. “Il y a vraiment très peu d’options pour les patients PDAC dont les cancers deviennent résistants aux médicaments”, a-t-il écrit dans un e-mail. “Cela représente un problème clinique très important pour les près de 50 000 patients dont la vie est réclamée chaque année aux États-Unis seulement.”

Lorsqu’il était étudiant diplômé dans le laboratoire de Robert M. Straubinger à l’Université d’État de New York à Buffalo, Lin et ses collègues ont étudié les principaux régulateurs de la résistance Gem en utilisant la technologie protéomique. “Notre hypothèse globale simple était que l’analyse protéomique différentielle globale des lignées cellulaires hautement résistantes aux gemmes que j’ai développées identifierait de multiples mécanismes coopérants” de la résistance aux médicaments, a-t-il écrit.

Le Dr Lin est l’auteur principal de un article récent dans Protéomique moléculaire et cellulaire à propos de ce travail. Grâce à son analyse, les chercheurs ont identifié des changements dynamiques induits par les médicaments dans les niveaux de protéines associés au métabolisme, à la prolifération, à la migration et aux mécanismes de réponse aux médicaments des cellules cancéreuses.

Parmi ces protéines, ils ont choisi les plus modifiées de manière significative pour des analyses ultérieures, y compris la grande sous-unité de la ribonucléoside-diphosphate réductase, ou RRM1, qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme de Gem, et la protéine de liaison au calcium S100 A4, ou S100A4, qui peut être associée avec la production d’énergie cellulaire. Les expériences de Lin ont montré que la diminution des niveaux d’expression de S100A4 dans les cellules résistantes à Gem était cohérente avec une prolifération réduite des cellules tumorales, ce qui pourrait aider à protéger ces cellules cancéreuses des effets toxiques des médicaments, mais l’augmentation des niveaux de RRM1 a amélioré la résistance à Gem. De plus, les données cliniques de patients humains ont montré une corrélation entre une expression plus faible de RRM1 et de meilleurs résultats cliniques.

“L’image peinte par nos données suggère qu’en modifiant plusieurs protéines clés, les cellules mutantes résistantes aux médicaments se développent plus lentement pour éviter la toxicité, réduire la quantité de gemme activée en elles-mêmes et augmenter leur activité de réparation des dommages à l’ADN causés par le médicament, “Lin a écrit. « Les réponses temporelles au niveau des protéines des cellules parentales par rapport aux lignées cellulaires résistantes aux gemmes suggèrent que les changements adaptatifs dans les systèmes de réponse cellulaire liés à la prolifération cellulaire, au transport et au métabolisme des médicaments, à la réparation de l’ADN et à d’autres fonctions contribuent à la résistance aux gemmes dans le PDAC. .”

Ces informations ont conduit à de multiples nouvelles hypothèses et découvertes au niveau des protéines ; les chercheurs ont encore des travaux en cours pour traduire ces découvertes en stratégies thérapeutiques pour le traitement humain.

“Nous avons développé une stratégie de combinaison de médicaments prometteuse pour inverser la résistance aux médicaments dans les tumeurs dérivées de patients extrêmement résistantes aux médicaments”, a écrit Lin. “Nous espérons que cette combinaison de médicaments pourra passer à l’investigation clinique et que les patients PDAC pourront bénéficier de notre travail.”