L’espoir d’un nouveau traitement à l’horizon pour le virus Zika

Des chercheurs de l’Université Duke, de l’UC Berkeley, de l’Université Purdue et d’ailleurs ont fait ce qui sera probablement une percée significative dans le développement de médicaments pour traiter les infections par le virus Zika. Ils ont découvert un anticorps monoclonal inhabituel, non pas de la famille commune des immunoglobulines G, mais plutôt de l’immunoglobuline M. Cet anticorps est extraordinairement puissant pour neutraliser le virus Zika dans les cultures de tissus, ainsi que dans les expériences sur des animaux vivants.

Les anticorps monoclonaux sont parmi nos plus grands atouts dans le traitement et la prévention des maladies induites par les virus. Alors que les projecteurs se sont braqués sur les anticorps monoclonaux Covid-19 tout au long de la pandémie, les anticorps candidats pour d’autres agents pathogènes graves ont également progressé. Nous décrivons ici un nouveau candidat anticorps qui neutralise le virus Zika, qui est responsable de milliers d’infections chaque année.

Bien qu’elles ne soient pas aussi répandues qu’à leur apogée en 2016, les infections documentées par le virus Zika se produisent toujours dans plus de 80 pays, avec environ 18 000 cas par an. Les infections surviennent le plus souvent dans des zones proches de l’équateur, car les moustiques sont le principal mode de transmission du virus.

La période d’incubation de Virus Zika la maladie dure entre trois et 14 jours, moment auquel les patients symptomatiques présentent de la fièvre, des éruptions cutanées, une conjonctivite, des douleurs articulaires et des maux de tête pendant jusqu’à une semaine. L’une des complications les plus graves du virus Zika survient dans Enceinte hôtes. Environ 14 % des fœtus hôtes développent de graves malformations cérébrales et oculaires. De nombreux cas entraînent une mortinaissance, une naissance prématurée ou une fausse couche.

Chercheurs Singh et coll. visait à découvrir un traitement par anticorps monoclonal pour apaiser le virus qui sévit encore dans les régions tropicales. Les scientifiques ont été surpris de constater qu’un type spécifique d’anticorps, l’immunoglobuline M (IgM), était particulièrement actif concernant l’immunité du fœtus contre le virus Zika pendant la grossesse. La grande majorité des anticorps sont des immunoglobulines G (IgG). Alors que la plupart des anticorps sont un seul monomère en forme de « Y », l’anticorps IgM se présente dans un ensemble de cinq, ou un pentamère. Les anticorps IgM sont les plus grands anticorps produits et sont les premiers à répondre à l’exposition initiale à un antigène. Les monomères sont liés à leur monomère adjacent par une liaison disulfure et une chaîne de jonction maintient le grand anticorps intact.

Singh et coll. IgM plasmatique extraite pour tester la liaison et la neutralisation d’une cohorte de 10 femmes brésiliennes enceintes lors de l’épidémie de virus Zika de 2015-2016. Ils ont finalement isolé un candidat anticorps monoclonal du virus Zika, DH1017.IgM, qui a démontré la capacité de neutralisation de Zika la plus robuste lors des premiers tests.

En plus de neutraliser le virus Zika parental, DH1017.IgM a également neutralisé ZIKV PRVABC59 et ZIKV H/PF/2013, deux variantes importantes du virus parental. DH1017.IgM avait également un taux de mutation inférieur à celui des autres candidats anticorps lors des premiers tests, ce qui signifie que la capacité de neutralisation est peu susceptible de changer en raison de mutations fortuites dans l’anticorps.

Notamment, Singh et coll. ont constaté que la forme pentamérique de l’IgM est cruciale pour la liaison de DH1017. En tant que fragment Fab, c’est-à-dire les bras de la forme en « Y » uniquement, l’anticorps se lie mal. DH1017 s’est lié environ 20 fois plus fort en tant que monomère IgG, mais en tant que pentamère IgM, l’anticorps s’est lié plus de cinq fois plus fort que le monomère. En parallèle, la neutralisation des IgM était 40 fois plus forte que celle du monomère IgG.

Les chercheurs ont effectué d’autres tests sur des modèles de souris pour déterminer in vitro neutralisation pour DH1017. Ils ont découvert que l’anticorps IgM protège contre les cas graves et mortels d’infection par le virus Zika à des doses inférieures de 50 ou 100 microgrammes, mais protège contre la virémie beaucoup plus efficacement à des doses plus élevées. Encore une fois, les chercheurs ont découvert que la version monomère IgG du DH1017 ne parvient pas à atteindre les objectifs fixés par l’IgM pentamérique.

Singh et coll. notez que l’anticorps IgM à cinq bras “peut entrer en contact avec jusqu’à cinq paires d’épitopes par rapport à une seule paire d’épitopes pour le DH1017.IgG bivalent”. Cela expliquerait la liaison et la neutralisation considérablement accrues. Imaginez un coffre avec une seule serrure et un coffre avec cinq serrures. Lequel est le plus sécurisé ?

Les chercheurs ont également découvert que l’IgM peut lier des paires d’épitopes à travers différentes particules virales, créant un épitope de virion réticulé. Imaginez maintenant plusieurs coffres enchaînés et verrouillés ensemble. La forme d’anticorps IgM présente des avantages fascinants par rapport à son homologue IgG.

L’anticorps DH1017, comme de nombreux anticorps traitant des virus affectant principalement les pays à faible revenu, devrait être produit à faible coût pour garantir que ceux qui ont le plus besoin du traitement puissent se le permettre. Les technologies actuelles permettent de produire des anticorps monoclonaux à 200 $ et 250 $ le gramme. DH1017 pourrait être une aubaine pour ceux qui sont encore touchés par le virus Zika, en particulier les femmes enceintes dans les pays à faible revenu.

Dans un sens plus large, cette étude ouvre une nouvelle voie pour le développement d’anticorps monoclonaux. Il est clair que les anticorps IgM pentamériques se lient et se neutralisent beaucoup plus efficacement que les anticorps IgG monomères. Il serait relativement simple de convertir des anticorps IgG puissants en IgM en remplaçant la partie Fc de l’anticorps. Si les chercheurs pouvaient exploiter cet avantage et concevoir des anticorps contre d’autres antigènes mondiaux, tels que le SRAS-CoV-2, la récompense en vaudrait bien l’effort.