Les thérapies combinées peuvent stimuler l’évolution du paradigme de traitement de la myélofibrose

Les thérapies combinées d’inhibiteurs de JAK peuvent renforcer l’efficacité de la monothérapie au ruxolitinib (Jakafi) chez les patients atteints de myélofibrose, bien que d’autres recherches de phase 3 soient nécessaires pour définir les rôles de ces combinaisons et déterminer comment certains sous-groupes de patients peuvent bénéficier de ces approches thérapeutiques et d’autres, selon Prithviraj Bose, MD.

L’essai MANIFEST-2 de phase 3 en cours (NCT04603495) explore le pélabrésib (CPI-0610) plus le ruxolitinib par rapport au ruxolitinib seul chez les patients atteints de myélofibrose naïf d’inhibiteur de JAK, avec une réponse splénique à la semaine 24 comme critère d’évaluation principal.¹ De plus, l’essai de phase 3 TRANSFORM-1 (NCT04472598) en cours évalue la réduction du volume de la rate chez les patients atteints d’une maladie n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de JAK-2 qui reçoivent du ruxolitinib avec ou sans navitoclax (ABT-263).²

“Les choses qui étaient auparavant considérées comme irréalisables ont maintenant au moins la promesse que certains nouveaux agents seront capables de résoudre ces problèmes”, a déclaré Bose à propos du paysage du traitement de la myélofibrose dans une interview avec En direct®.

Dans l’interview, Bose a discuté du développement d’inhibiteurs non myélosuppresseurs de JAK pour les patients atteints de myélofibrose, où se dirige l’avenir de la thérapie combinée dans cette population, et de l’importance d’inscrire les patients dans des essais cliniques adaptés à leur sous-ensemble de maladies et aux besoins de traitement. .

Bose est professeur agrégé au département de leucémie de la division de médecine du cancer du centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas à Houston.

En direct: Quels développements ont défini des changements dans le paysage du traitement de la myélofibrose ?

Bose: Les avancées ont été essentiellement thérapeutiques. [We have not had much] changement dans le processus de diagnostic ou le pronostic des patients atteints de myélofibrose au cours des deux dernières années. Il existe de nombreux modèles pronostiques, mais les derniers ont été publiés [around] 2018.

Cependant, tout à coup, le paysage change considérablement. Nous avons eu l’avènement des inhibiteurs de JAK non myélosuppresseurs. Par exemple, le pacritinib [Vonjo] a été approuvé en février 2022, et le momelotinib devrait être approuvé en [September] 2023. Ces inhibiteurs de JAK ne sont pas myélosuppresseurs, ce qui permet leur utilisation chez les patients dont la numération globulaire est faible.

De plus, ils ont le potentiel d’améliorer l’anémie. Cela a été mieux apprécié avec le momelotinib mais fin 2022, nous avons appris que le pacritinib inhibe également ACVR1/ALK2, [thereby] supprimer la production d’hepcidine du foie. Cela conduit à une plus grande disponibilité du fer pour l’érythropoïèse, ce qui améliore l’anémie. Cette histoire d’inhibition de l’ACVR1 en tant qu’approche thérapeutique gagne du terrain avec le pacritinib, un médicament approuvé, et le momelotinib, un médicament qui peut être approuvé avec cet attribut. [This] est certainement important pour les patients parce que nous luttons avec [managing] anémie; c’est un besoin majeur non satisfait. Cela a incité d’autres sociétés, comme Incyte, à développer leurs propres inhibiteurs ACVR1/ALK2. Cette arène continuera d’évoluer et c’est celle qui me passionne.

À quoi ressemble l’avenir des thérapies combinées dans la myélofibrose ?

Il s’agit d’un domaine d’intérêt considérable. De nombreux agents sont explorés en combinaisons. Deux qui me viennent à l’esprit sont le pélabrésib et le navitoclax. Ce sont les plus avancés en développement clinique, tous deux en essais de phase 3. Nous attendons les lectures en première ligne avec le ruxolitinib, [including] ruxolitinib plus pélabrésib contre ruxolitinib et placebo dans l’essai MANIFEST-2, et ruxolitinib et navitoclax contre ruxolitinib et placebo dans l’essai TRANSFORM-1. Les deux essais sont entièrement courus, et nous attendons ces résultats.

L’idée ici est que le ruxolitinib seul apporte aux patients beaucoup d’avantages concernant les symptômes de la rate, etc., mais [induces] problèmes de cytopénies. [Ruxolitinib does not] affecter de manière majeure la fibrose de la moelle osseuse ou la charge des allèles de mutation du conducteur. Il y a eu beaucoup d’intérêt à trouver des combinaisons synergiques en laboratoire, et ces 2 sont en haut de la liste. Le pélabrésib est un inhibiteur de BET. Navitoclax est un mimétique de BH3 ou un inhibiteur de BCL-2/BCL-XL. Ceux-ci ont tous deux été étudiés dans des essais de phase 2, [as well as] dans les essais de phase 3.

Dans les essais de phase 2, [these agents] ont été étudiés dans différents contextes. Ils sont maintenant étudiés dans une perspective d’enregistrement en première ligne. Les résultats avec le pélabrésib et le ruxolitinib en première ligne en phase 2 [MANIFEST trial (NCT02158858) demonstrated] un taux de réduction du volume de la rate de 68 % [of at least 35% (SVR35)] et un score total de symptômes de 56 % [TSS] réduction [of at least 50% (TSS50)] à 24 semaines, beaucoup plus élevé que ce à quoi nous nous attendions avec le ruxolitinib seul. [In the phase 2 REFINE trial (NCT03222609)] avec navitoclax, [by week 24]nous avons vu un [63%] Taux SVR35 et un [41%] Réduction du TSS50 dans cette cohorte de première ligne. Le pélabrésib [trial] est plus grand, avec beaucoup plus de patients. Cependant, ce sont deux combinaisons passionnantes dont nous attendons les résultats de la phase 3.

Au fur et à mesure que la recherche se poursuit et que d’autres essais sont lancés, allons-nous commencer à voir la recherche s’écarter de l’inscription de tous les arrivants et avoir à la place des critères guidés par des sous-ensembles spécifiques ? Quelles recherches soutiennent cette approche?

En tant que domaine, nous devons suivre cette voie. Nous devons essayer d’identifier les sous-ensembles qui bénéficient de certaines interventions. Le terrain n’est pas encore là. Il existe 3 types d’essais principalement poursuivis. L’un est les essais de première ligne. Ceux-ci ont tendance à utiliser des combinaisons à base d’inhibiteurs de JAK. Un autre ajoute un agent expérimental à un inhibiteur de JAK. La plupart d’entre eux ont utilisé le ruxolitinib dans le cadre sous-optimal, [in patients with] réponses insuffisantes à l’inhibiteur de JAK seul. Le troisième est lorsque l’inhibiteur de JAK a été arrêté pour résistance ou intolérance, ou que le patient n’est pas éligible pour [treatment with] un. Dans ce contexte, plusieurs agents uniques ont été étudiés. Ce sont les 3 de base [trial] paradigmes.

Il existe également des essais pour l’anémie. Telles ont été les façons dont [researchers] ont pensé aux populations de patients. Nous n’en sommes pas encore au point où nous avons stratifié biologiquement [these populations]mais c’est important.

Cependant, nous voyons naturellement les points finaux de nos essais d’enregistrement commencer à évoluer. Il fut un temps où il était toujours question de rate et de symptômes. Maintenant, c’est un peu différent. Par exemple, [the pivotal MOMENTUM trial (NCT04173494) investigating] le momelotinib, dont on s’attend largement à ce qu’il soit approuvé [in September]n’ont utilisé que les symptômes comme critère d’évaluation principal. [Factors such as] rate [volume reduction] et l’anémie étaient les principaux critères d’évaluation secondaires.

Plus remarquable encore, l’imetelstat, un inhibiteur de la télomérase à l’étude dans le cadre de la progression des inhibiteurs de JAK, fait l’objet d’un essai pivot de phase 3 [NCT04576156] avec [overall] la survie comme critère de jugement principal. Nous constatons un certain mouvement là-bas, mais nous ne définissons pas encore de sous-ensembles, génomiquement ou en termes de biomarqueurs, pour étudier des médicaments spécifiques.

Comment la combinaison de ruxolitinib et de navitoclax se compare-t-elle à ce qui a été observé avec le ruxolitinib et le pélabrésib ?

Avec le ruxolitinib et le pélabrésib, nous avons des informations sur beaucoup plus de patients. La cohorte de première ligne de l’essai de phase 2 comptait 84 patients. [This trial showed] un 68% [SVR35 rate] et un MES de 56 %[50] taux. En revanche, l’étude navitoclax en première ligne avec ruxolitinib était plus petite, avec 34 patients. Chez ces patients, le taux de réponse de la rate était [63%]mais le taux de TSS était un peu plus bas, à [41%].

Là où cela devient important, c’est [when we] réfléchissez à ce que cela signifie avec en toile de fond ce que le ruxolitinib seul peut donner [to patients]. Dans le [phase 3] Essai COMFORT-I [NCT00952289] en 2012, nous avons vu le ruxolitinib produire un taux de RVS35 de 41,9 % et un taux de TSS50 de 45,9 % à 24 semaines. C’est la référence qui [researchers] utiliser pour comparer ces thérapies combinées à.

Quelle recherche en cours sur la myélofibrose au MD Anderson aimeriez-vous souligner ?

Nous participons à la plupart des essais passionnants sur le terrain. Tout d’abord, je voudrais appeler l’inhibiteur Incyte ACVR1/ALK2, dont j’ai présenté les résultats lors de la réunion annuelle 2023 de l’ASCO. Il s’agit d’un composé intéressant qui complète bien le ruxolitinib en traitant l’anémie.

Ensuite, nous avons certains des essais cruciaux auxquels j’ai fait allusion. Nous avons l’essai de phase 3 imetelstat, ainsi que l’essai de phase 3 BOREAS [NCT03662126] avec navtemadlin [KRT-232], un inhibiteur de MDM2. Ceux-ci sont destinés aux patients dans le cadre de l’inhibiteur post-JAK. Nous avons également l’essai INDEPENDANCE [NCT04717414]qui est l’essai pivot de phase 3 avec le luspatercept-aamt [Reblozyl]. Pour en revenir au thème de l’anémie, il s’agit d’un essai contrôlé par placebo chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK qui nécessitent des transfusions.

Alors que nous entrons dans certains des nouveaux enfants les plus excitants du quartier, je mentionnerai TP-3654. Il s’agit d’un inhibiteur de PIM kinase de Sumitomo [and] une cible relativement nouvelle. Cependant, certains résultats passionnants ont déjà été rapportés lors de la réunion annuelle 2022 de l’ASH. Nous venons d’ouvrir cet essai et nous attendons avec impatience l’inscription.

Quel message principal aimeriez-vous que vos collègues appliquent à leur pratique lorsqu’ils traitent des patients atteints de myélofibrose ?

C’est une période passionnante dans le domaine du développement de médicaments contre la myélofibrose. C’est presque ahurissant de voir combien de médicaments et de mécanismes différents sont poursuivis. Même les immunothérapies sont là, avec les essais vaccinaux contre la calréticuline mutante, ou [treatments using] les cellules sanguines du cordon ombilical, qui sont des cellules T régulatrices. Nous sommes à une époque différente où nous avons des options, bien qu’à l’état d’essais, pour pratiquement tous les types de patients. Par exemple, avec certains médicaments, on commence à voir un signal d’amélioration plaquettaire. Plus que jamais, référer des patients pour des essais cliniques est aujourd’hui d’une importance primordiale.

Les références

1. Étude de phase 3 du pélabrésib (CPI-0610) dans la myélofibrose (MF) (MANIFEST-2) (MANIFEST-2). ClinicalTrials.gov. Mis à jour le 6 avril 2023. Consulté le 19 juin 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04603495
2. Étude du comprimé oral de navitoclax en association avec le comprimé oral de ruxolitinib par rapport au comprimé oral de ruxolitinib pour évaluer le changement du volume de la rate chez les participants adultes atteints de myélofibrose (TRANSFORM-1). ClinicalTrials.gov. Mis à jour le 27 avril 2023. Consulté le 19 juin 2023.