Le virus dépend de nos protéines pour faire des copies de lui-même et remplir d’autres fonctions. Couper son accès à une protéine cruciale reviendrait à priver un prédateur de nourriture ou d’oxygène. De plus, comme certaines protéines humaines sont détournées par plusieurs virus, un seul traitement pourrait être utilisé pour lutter contre un large éventail de maladies.
Au cours du seul mois dernier, deux études sont apparues soutenant la promesse de cibler les protéines humaines dans le traitement du covid-19 ― une publiée mardi dans la revue Signalisation scientifiquel’autre, qui n’a pas encore été évalué par des pairs, posté sur la science site web bioRxiv.
Mais il existe un sérieux désaccord sur le risque potentiel lié à la perturbation de nos propres protéines, et certains scientifiques affirment que des fonds insuffisants ont été engagés pour explorer cette approche.
Le financement gouvernemental de 577 millions de dollars consacré à l’accélération du développement d’antiviraux pour lutter contre le covid-19 excluait les travaux ciblant les protéines humaines, a déclaré Charles Rice, virologue à l’Université Rockefeller et lauréat du prix Nobel de médecine 2020, avec deux autres, pour le découverte du virus de l’hépatite C.
“Beaucoup d’entre nous ont été assez déçus de cette exclusion”, a déclaré Rice. “Ces deux approches devraient fonctionner et devraient être poursuivies.”
Carl W. Dieffenbach, directeur de la division du sida à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, a défendu le financement des neuf centres de découverte de médicaments antiviraux, affirmant qu’il comblait une « lacune critique ». Il a ajouté que les chercheurs peuvent demander des subventions pour examiner des traitements qui agissent sur les protéines humaines, une approche couverte par un programme des National Institutes of Health appelé ACTIV.
“Si vous choisissez la bonne cible, vous pouvez faire fonctionner les choses”, a déclaré Dieffenbach, ajoutant: “J’ai un scepticisme sain” quant au développement de médicaments qui ciblent les protéines humaines.
Il a souligné que l’ivermectine et l’hydroxychloroquine ciblent les protéines humaines mais n’ont pas encore montré de valeur dans la lutte contre le covid-19. En outre, il a déclaré que diriger des médicaments vers nos propres protéines “présente un risque important de préjudice grave”.
Mais d’autres minimisent le potentiel de préjudice, car les schémas thérapeutiques pour le covid-19 seraient brefs.
“La toxicité est beaucoup moins problématique si vous ne prenez un médicament que cinq jours au lieu de cinq ans”, a déclaré Nevan J. Krogan, auteur de l’étude publiée sur bioRxiv et directeur du Quantitative Biosciences Institute de l’Université de Californie à San Fransisco. Il a souligné l’importance de comprendre et d’adapter les traitements aux actions spécifiques du virus.
Au début de la pandémie, Krogan et un groupe de collaborateurs internationaux cartographié des centaines des protéines humaines et des protéines virales qui reposent sur eux, et a dressé une liste de 69 composés susceptibles de perturber ces interactions. Près de 20 sont entrés dans des essais cliniques contre le covid-19. Krogan en aime particulièrement un, plitidepsine, qui provient d’une espèce d’ascidie que l’on trouve uniquement dans les eaux au large de l’île espagnole d’Ibiza. Il a dit que le médicament a été efficace dans le traitement des souris infectées avec chacune des principales variantes de coronavirus.
La société pharmaceutique espagnole PharmaMar a lancé un essai clinique de phase 3 sur la plitidepsine, qui est également explorée comme traitement possible du cancer.
“Ce qui n’est pas largement compris, c’est que pour chaque maladie, à l’exception des maladies infectieuses, nous ciblons nos propres protéines”, a déclaré Marc Feldmann, professeur émérite à l’Université d’Oxford. «Cibler l’hôte n’est pas inhabituel. C’est absolument routinier.
Un exemple est la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire qui touche environ 1,3 million d’Américains. La maladie, dans laquelle le système immunitaire du corps attaque ses propres tissus, entraîne un gonflement douloureux et des douleurs articulaires. Les traitements ciblent les protéines humaines impliquées dans l’inflammation.
À ce jour, la Food and Drug Administration américaine a donné son approbation complète à deux traitements contre le covid-19 : l’antiviral remdesivir, qui est administré par voie intraveineuse aux adultes et à certains enfants, et le régulateur du système immunitaire, le baricitinib, administré à certains adultes hospitalisés. L’agence a également accordé une autorisation d’utilisation d’urgence à plusieurs anticorps fabriqués en laboratoire, ainsi qu’à deux pilules antivirales, Paxlovid et Lagevrio, qui peuvent être prises à domicile par les patients atteints de covid-19 léger à modéré pour réduire le développement d’une maladie grave.
Les médecins disent qu’il y a un besoin évident de plus de traitements.
“Mon sentiment est que nous devons vraiment nous concentrer sur l’hôte”, a déclaré Otto Yang, chef associé de la division des maladies infectieuses à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA. “Une partie de la raison pour laquelle nous n’avons pas de meilleur traitement est que nous ne comprenons pas entièrement le processus menant à une maladie grave.”
En particulier, a déclaré Yang, il faut en savoir plus sur la réponse immunitaire massive appelée tempête de cytokines, qui est souvent ce qui tue les patients covid-19.
Raymond Dwek, directeur émérite de l’Oxford Glycobiology Institute, estime que l’une des clés des traitements potentiels consiste à empêcher les protéines virales de se replier dans la forme tridimensionnelle correcte nécessaire pour se lier aux récepteurs de nos cellules.
Comme le virus n’a pas le système de repliement des protéines dont il a besoin, il détourne la machinerie utilisée par nos propres protéines.
Cette année, Dwek et d’autres ont écrit dans Actes de l’Académie nationale des sciences que la recherche de traitements visant nos propres protéines pourrait permettre aux scientifiques “de développer des médicaments à large potentiel contre des familles virales à potentiel pandémique, pas seulement d’autres coronavirus”.
Pourtant, certains scientifiques pensent que le virus finira par vaincre toutes les barrières érigées par les scientifiques.
“Peu importe le médicament que vous approuvez, les virus finiront par trouver un moyen de le contourner”, a déclaré Craig Wilen, professeur agrégé de médecine de laboratoire et d’immunobiologie à la Yale School of Medicine. Par exemple, le médicament pourrait trouver une autre protéine qui peut fournir le même avantage que la protéine bloquée, mais d’une manière moins efficace.
Wilen et d’autres chercheurs pensent qu’en fin de compte, la solution sera probablement une thérapie combinée, ou un cocktail, qui coupe les options d’évasion du virus. Les médecins utilisent déjà cette stratégie pour traiter le VIH et l’hépatite C.
Développer un cocktail de médicaments soulève cependant d’autres défis, car il peut obliger les développeurs de différents médicaments covid-19 à conclure des accords financiers.
“Essayer de développer une thérapie combinée est plus un défi commercial qu’un défi scientifique”, a déclaré Wilen.
