Une personne sur dix âgée de plus de 65 ans développe un trouble neurologique lié à l’âge comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson, mais les options de traitement restent rares pour cette population. Les scientifiques ont commencé à explorer si les cannabinoïdes – des composés dérivés de la plante de cannabis, comme le THC (tétrahydrocannabinol) et le CBD (cannabidiol) – pourraient offrir une solution. Un troisième cannabinoïde moins connu appelé CBN (cannabinol) a récemment suscité l’intérêt des chercheurs, qui ont commencé à explorer le potentiel clinique de cette substance plus douce et moins psychoactive.
Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Salk Institute expliquent comment le CBN protège le cerveau contre le vieillissement et la neurodégénérescence, puis utilisent leurs découvertes pour développer des thérapies potentielles. Les chercheurs ont créé quatre composés inspirés du CBN qui étaient plus neuroprotecteurs que la molécule CBN standard ; dont l’un s’est révélé très efficace dans le traitement des lésions cérébrales traumatiques dans un contexte de Drosophile modèle de mouche des fruits.
Les résultats, publiés dans Biologie rédox le 29 mars 2024, suggèrent que le CBN est prometteur dans le traitement des troubles neurologiques tels que les traumatismes crâniens, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, et soulignent également comment des études plus approfondies sur les effets du CBN sur le cerveau pourraient inspirer le développement de nouvelles thérapies à usage clinique.
Non seulement le CBN possède des propriétés neuroprotectrices, mais ses dérivés ont le potentiel de devenir de nouveaux agents thérapeutiques pour divers troubles neurologiques. Nous avons pu identifier les groupes actifs du CBN qui assurent cette neuroprotection, puis les améliorer pour créer des composés dérivés qui ont une plus grande capacité neuroprotectrice et une efficacité comparable à celle d’un médicament.
Pamela Maher, professeur de recherche, auteur principal de l’étude
De nombreux troubles neurologiques impliquent la mort de cellules cérébrales appelées neurones, en raison du dysfonctionnement de leurs mitochondries génératrices d’énergie. Le CBN obtient son effet neuroprotecteur en empêchant ce dysfonctionnement mitochondrial ; mais comment C’est exactement ce que fait le CBN, et la question de savoir si les scientifiques peuvent améliorer les capacités neuroprotectrices du CBN reste à déterminer.
L’équipe Salk avait précédemment découvert que le CBN modulait plusieurs caractéristiques de la fonction mitochondriale pour protéger les neurones contre une forme de mort cellulaire appelée oxytose/ferroptose. Après avoir découvert ce mécanisme de l’activité neuroprotectrice du CBN, ils ont commencé à appliquer des méthodes de découverte de médicaments académiques et industrielles pour caractériser davantage et tenter d’améliorer cette activité.
Premièrement, ils ont divisé le CBN en petits fragments et ont observé lesquels de ces fragments étaient les neuroprotecteurs les plus efficaces en analysant chimiquement les propriétés du fragment. Deuxièmement, ils ont conçu et construit quatre nouveaux analogues du CBN – des sosies chimiques – dans lesquels ces fragments ont été amplifiés, puis les ont passés au criblage de médicaments.
“Nous recherchions des analogues du CBN capables de pénétrer dans le cerveau plus efficacement, d’agir plus rapidement et de produire un effet neuroprotecteur plus puissant que le CBN lui-même”, explique Zhibin Liang, premier auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire de Maher. “Les quatre analogues du CBN sur lesquels nous avons atterri avaient des propriétés chimiques médicinales améliorées, ce qui était passionnant et vraiment important pour notre objectif de les utiliser à des fins thérapeutiques.”
Pour tester les propriétés médicinales chimiques des quatre analogues du CBN, l’équipe les a appliqués à des cultures de cellules nerveuses de souris et humaines. Lorsqu’ils ont initié l’oxytose/ferroptose de trois manières différentes, ils ont découvert que chacun des quatre analogues 1) était capable de protéger les cellules de la mort et 2) avait des capacités neuroprotectrices similaires à celles du CBN ordinaire.
Les analogues réussis ont ensuite été testés dans un Drosophile modèle de mouche des fruits d’un traumatisme crânien. L’un des analogues, CP1, s’est avéré particulièrement efficace dans le traitement des lésions cérébrales traumatiques, produisant le taux de survie le plus élevé après l’apparition de la maladie.
“Nos résultats aident à démontrer le potentiel thérapeutique du CBN, ainsi que l’opportunité scientifique dont nous disposons pour reproduire et affiner ses propriétés médicamenteuses”, explique Maher. « Pourrions-nous un jour donner cet analogue du CBN aux joueurs de football la veille d’un grand match, ou aux survivants d’un accident de voiture à leur arrivée à l’hôpital ? Nous sommes impatients de voir à quel point ces composés pourraient être efficaces pour protéger le cerveau contre d’autres dommages. “.
À l’avenir, les chercheurs continueront à cribler et à caractériser ces analogues du CBN et à affiner leurs conceptions chimiques. Ils commenceront également à examiner de plus près la neurodégénérescence liée à l’âge et les modifications des cellules cérébrales, en particulier dans les mitochondries, en se demandant comment nous pouvons mieux adapter ces composés de type médicamenteux pour promouvoir la santé cellulaire et prévenir le dysfonctionnement neuronal avec l’âge.
Parmi les autres auteurs figurent David Soriano-Castell et Wolfgang Fischer de Salk ; et Alec Candib et Kim Finley du Shiley Bioscience Center de l’Université d’État de San Diego.
Le travail a été soutenu par le Centre Paul F. Glenn de recherche en biologie du vieillissement du Salk Institute, la Fondation Bundy, la Fondation Shiley, les National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) et le Helmsley Center for Genomic Medicine.
Source:
Référence du journal :
Liang, Z., et coll. (2024). Découverte de médicaments basés sur des fragments et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l’oxytose/ferroptose à base de cannabinol pour les troubles neurologiques. Biologie rédox. est ce que je.org/10.1016/j.redox.2024.103138.
2024-04-18 05:09:00
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