Les chercheurs du Rensselaer Polytechnic Institute, Gaetano Montelione et Christopher Cioffi, utiliseront une subvention de 3,5 millions de dollars sur cinq ans du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), qui fait partie des National Institutes of Health (NIH), pour développer une faible dose, médicament antiviral COVID oral pouvant être administré à domicile. Le Dr Montelione est titulaire de la chaire dotée Constellation de bioinformatique structurale et le Dr Cioffi est titulaire de la chaire dotée Thomas et Constance D’Ambra de chimie organique. Tous deux sont professeurs au Département de chimie et de biologie chimique.
La recherche de Rensselaer fait partie du consortium d’un nouveau centre de développement de médicaments antiviraux, appelé le Center for Antiviral Medicines and Pandemic Preparedness (CAMPP), qui sera dirigé par Scripps Research. Le centre sera l’un des neuf centres de découverte de médicaments antiviraux (AViDD) parrainés par le NIAID pour les agents pathogènes préoccupants en cas de pandémie.
Notre rôle dans le projet est de développer de nouveaux inhibiteurs des deux protéases clés du virus SARS-CoV-2, appelées CLpro et PLpro, qui sont essentielles au cycle de vie du virus. »
Dr Gaetano Montelione
L’équipe Rensselaer collaborera avec les Drs. Sumit Chanda et Arnab Chatterjee du Scripps Research Institute, le Dr Adolfo Garcia-Sastre de la Mount Sinai School of Medicine et le Dr Stefano Ciurli de l’Université de Bologne, en Italie.
Les travaux de l’équipe s’appuieront sur les recherches antérieures du Dr Montelione. Tout d’abord, en utilisant la bioinformatique, le Dr Montelione et son équipe ont découvert qu’une protéine clé du virus de l’hépatite C ressemble étroitement à la structure de la protéase CLpro du coronavirus. Étant donné que plusieurs médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ciblent la protéase de l’hépatite C, l’étape suivante consistait à déterminer si l’un de ces médicaments se lierait et bloquerait également les protéases du SRAS-CoV-2.
Dans une recherche publiée dans Rapports de cellule, l’équipe a découvert que, sur les 10 médicaments contre l’hépatite C testés, sept supprimaient le virus SARS-CoV-2. Trois de ces médicaments agissaient non seulement sur la protéase principale, CLpro, mais également sur la protéase PLpro. Ensuite, ils ont découvert que, lorsqu’ils étaient associés au remdesivir, un inhibiteur de la polymérase, ces médicaments multipliaient jusqu’à dix fois l’activité antivirale du remdesivir. Ceux qui inhibent uniquement CLpro n’ont pas amplifié l’effet du remdesivir.
“L’inhibition de PLpro semble être importante”, a déclaré le Dr Cioffi. “Cela induit une synergie avec d’autres antiviraux tels que le remdesivir, qui est actuellement utilisé pour traiter les personnes atteintes de COVID-19. Maintenant, nous allons travailler à la fabrication de nouveaux inhibiteurs PLpro biodisponibles par voie orale sur la base de l’analyse biophysique du Dr Montelione. Nous examinerons la structure du site actif de la protéine et concevoir des molécules qui s’y intègrent et se lient avec une affinité optimale.”
CLpro sera également visé.
“L’un des grands défis est que la cible évoluera pour échapper au médicament”, a déclaré le Dr Montelione. « C’est particulièrement problématique avec des virus à mutation rapide comme le COVID-19. Pour surmonter cela, nous essayons d’atteindre plusieurs cibles. En frappant à la fois CLpro et PLpro simultanément, il y a moins de probabilité de résistance antivirale.
« Rensselaer a la chance d’avoir deux membres distingués du corps professoral travaillant ensemble sur des aspects complémentaires d’une nouvelle thérapie COVID-19 », a déclaré le Dr Curt Breneman, doyen de l’École des sciences. “Grâce à leur stratégie innovante de conception d’inhibiteurs de protéase en tandem, de nouveaux traitements COVID-19 hautement efficaces sont désormais à l’horizon.”
On espère que les candidats-médicaments antiviraux les plus prometteurs issus des centres AViDD entreront en développement préclinique à un stade avancé. Les partenaires de l’industrie fourniront des ressources précieuses pour accélérer leur progression dans le pipeline de développement de produits. Les médicaments déjà approuvés par la FDA pour le traitement de différentes maladies peuvent également être approuvés plus rapidement pour le traitement du COVID-19.
L’équipe de recherche de Rensselaer comprendra Thomas Acton, Khushboo Bafna, Namita Dube, Rebecca Green-Cramer, Arunan Palanimuthu et Theresa Ramelot.
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