INDIANAPOLIS : Imaginez obtenir les avantages de la chirurgie de pontage gastrique sans avoir à passer sous le bistouri – une nouvelle classe de composés pourrait être en mesure de faire exactement cela. Ces traitements potentiels réduisent considérablement le poids corporel et la glycémie chez les animaux de laboratoire.
Les composés injectables évitent également les nausées et les vomissements qui sont des effets secondaires courants des médicaments actuels pour la perte de poids et le diabète. Les scientifiques rapportent maintenant que le nouveau traitement réduit non seulement l’alimentation, mais augmente également la dépense calorique.
Les chercheurs ont présenté leurs résultats lors de la réunion de printemps de l’American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2023 est une réunion hybride qui se tient virtuellement et en personne du 26 au 30 mars et propose plus de 10 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.
“L’obésité et le diabète étaient la pandémie avant la pandémie de COVID-19”, déclare Robert DoylePh.D., l’un des deux chercheurs principaux du projet, avec Christian Roth, MD “C’est un énorme problème, et on prévoit qu’il ne fera qu’empirer.”
Le pontage gastrique et les procédures connexes, connues collectivement sous le nom de chirurgie bariatrique, offrent une solution, entraînant souvent une perte de poids durable et même une rémission du diabète. Mais ces opérations comportent des risques, ne conviennent pas à tout le monde et ne sont pas accessibles à bon nombre des centaines de millions de personnes obèses ou diabétiques dans le monde. Comme alternative, dit Doyle, ils pourraient s’attaquer à leurs problèmes métaboliques avec un médicament qui reproduit les avantages à long terme de la chirurgie.
Ces avantages sont liés à un changement post-chirurgie dans les niveaux de sécrétion intestinale de certaines hormones – y compris le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le peptide YY (PYY) – qui signalent la satiété, freinent l’appétit et normalisent glycémie. Les médicaments actuels qui visent à reproduire cet effet activent principalement les récepteurs cellulaires du GLP-1 dans le pancréas et le cerveau. Cette approche a montré un grand succès dans la réduction de poids et le traitement du diabète de type 2, attirant de nombreuses publications sur les réseaux sociaux de célébrités ces derniers mois. Mais beaucoup de gens ne peuvent pas tolérer les effets secondaires des médicaments, dit Doyle. “D’ici un an, 80 à 90% des personnes qui commencent à prendre ces médicaments ne les prennent plus.” Doyle est à Université de Syracuse et SUNY Upstate Medical University, et Roth est au Seattle Children’s Research Institute.
Pour remédier à cet inconvénient, divers chercheurs ont conçu d’autres traitements qui interagissent avec plus d’un type de récepteur hormonal intestinal. Par exemple, le groupe de Doyle a créé un peptide qui active deux récepteurs pour PYY, ainsi que le récepteur pour GLP-1. Surnommé GEP44, ce composé a amené les rats obèses à manger jusqu’à 80 % de moins qu’ils ne le feraient habituellement. À la fin d’une étude de 16 jours, ils ont perdu en moyenne 12 % de leur poids. C’était plus de trois fois la quantité perdue par les rats traités avec du liraglutide, un médicament injecté qui active uniquement le récepteur GLP-1 et qui est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’obésité.
Contrairement au liraglutide, des tests avec GEP44 chez des rats et des musaraignes (un mammifère qui, contrairement aux rats, est capable de vomir) n’ont révélé aucun signe de nausées ou de vomissements, peut-être parce que l’activation de plusieurs récepteurs peut annuler la voie de signalisation intracellulaire à l’origine de ces symptômes, dit Doyle. Dans ses derniers résultats, son équipe rapporte maintenant que la perte de poids causée par le GEP44 peut être attribuée non seulement à une diminution de l’alimentation, mais également à une dépense énergétique plus élevée, qui peut prendre la forme d’une augmentation des mouvements, de la fréquence cardiaque ou de la température corporelle.
GEP44 a une demi-vie dans le corps d’environ une heure seulement, mais le groupe de Doyle vient de concevoir un peptide avec une demi-vie beaucoup plus longue. Cela signifie qu’il ne peut être injecté qu’une ou deux fois par semaine au lieu de plusieurs fois par jour. Les chercheurs rapportent maintenant que les rats traités avec ce composé de nouvelle génération conservent leur nouveau physique plus mince même après la fin du traitement, ce qui n’est souvent pas le cas avec les médicaments actuellement approuvés, dit Doyle.
Mais la perte de poids n’est pas le seul avantage des traitements aux peptides. Ils réduisent également la glycémie en attirant le glucose dans les tissus musculaires, où il peut être utilisé comme carburant, et en convertissant certaines cellules du pancréas en cellules productrices d’insuline, aidant à remplacer celles qui sont endommagées par le diabète. Et il y a encore un autre avantage : Doyle et Heath SchmidtPh.D., de la Université de Pennsylvanie, ont récemment rapporté que GEP44 réduit le besoin d’opioïdes tels que le fentanyl chez les rats. Si cela fonctionne également chez les humains, dit Doyle, cela pourrait aider les toxicomanes à arrêter les drogues illicites ou à éviter une rechute.
Les chercheurs ont déposé des brevets sur leurs composés et prévoient de tester leurs peptides sur des primates. Ils étudieront également comment les traitements modifient l’expression des gènes et recâblent le cerveau, et ce que cela pourrait signifier pour ces composés, ainsi que pour d’autres types de médicaments.
“Pendant longtemps, nous n’avons pas pensé qu’il était possible de séparer la réduction de poids des nausées et des vomissements, car ils sont liés exactement à la même partie du cerveau”, explique Doyle. Mais les chercheurs ont maintenant dissocié ces deux voies – et cela a des implications pour la chimiothérapie, qui provoque des effets secondaires similaires. “Et si nous pouvions maintenir le bénéfice des médicaments de chimiothérapie mais dire à la partie du cerveau qui provoque des vomissements et des nausées de l’éliminer ? Ensuite, nous pourrions doser les patients à un niveau plus élevé, afin qu’ils aient un meilleur pronostic, et ils auraient également avoir une meilleure qualité de vie pendant la chimiothérapie », dit-il.
Les composés injectables évitent également les nausées et les vomissements qui sont des effets secondaires courants des médicaments actuels pour la perte de poids et le diabète. Les scientifiques rapportent maintenant que le nouveau traitement réduit non seulement l’alimentation, mais augmente également la dépense calorique.
Les chercheurs ont présenté leurs résultats lors de la réunion de printemps de l’American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2023 est une réunion hybride qui se tient virtuellement et en personne du 26 au 30 mars et propose plus de 10 000 présentations sur un large éventail de sujets scientifiques.
“L’obésité et le diabète étaient la pandémie avant la pandémie de COVID-19”, déclare Robert DoylePh.D., l’un des deux chercheurs principaux du projet, avec Christian Roth, MD “C’est un énorme problème, et on prévoit qu’il ne fera qu’empirer.”
Le pontage gastrique et les procédures connexes, connues collectivement sous le nom de chirurgie bariatrique, offrent une solution, entraînant souvent une perte de poids durable et même une rémission du diabète. Mais ces opérations comportent des risques, ne conviennent pas à tout le monde et ne sont pas accessibles à bon nombre des centaines de millions de personnes obèses ou diabétiques dans le monde. Comme alternative, dit Doyle, ils pourraient s’attaquer à leurs problèmes métaboliques avec un médicament qui reproduit les avantages à long terme de la chirurgie.
Ces avantages sont liés à un changement post-chirurgie dans les niveaux de sécrétion intestinale de certaines hormones – y compris le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le peptide YY (PYY) – qui signalent la satiété, freinent l’appétit et normalisent glycémie. Les médicaments actuels qui visent à reproduire cet effet activent principalement les récepteurs cellulaires du GLP-1 dans le pancréas et le cerveau. Cette approche a montré un grand succès dans la réduction de poids et le traitement du diabète de type 2, attirant de nombreuses publications sur les réseaux sociaux de célébrités ces derniers mois. Mais beaucoup de gens ne peuvent pas tolérer les effets secondaires des médicaments, dit Doyle. “D’ici un an, 80 à 90% des personnes qui commencent à prendre ces médicaments ne les prennent plus.” Doyle est à Université de Syracuse et SUNY Upstate Medical University, et Roth est au Seattle Children’s Research Institute.
Pour remédier à cet inconvénient, divers chercheurs ont conçu d’autres traitements qui interagissent avec plus d’un type de récepteur hormonal intestinal. Par exemple, le groupe de Doyle a créé un peptide qui active deux récepteurs pour PYY, ainsi que le récepteur pour GLP-1. Surnommé GEP44, ce composé a amené les rats obèses à manger jusqu’à 80 % de moins qu’ils ne le feraient habituellement. À la fin d’une étude de 16 jours, ils ont perdu en moyenne 12 % de leur poids. C’était plus de trois fois la quantité perdue par les rats traités avec du liraglutide, un médicament injecté qui active uniquement le récepteur GLP-1 et qui est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’obésité.
Contrairement au liraglutide, des tests avec GEP44 chez des rats et des musaraignes (un mammifère qui, contrairement aux rats, est capable de vomir) n’ont révélé aucun signe de nausées ou de vomissements, peut-être parce que l’activation de plusieurs récepteurs peut annuler la voie de signalisation intracellulaire à l’origine de ces symptômes, dit Doyle. Dans ses derniers résultats, son équipe rapporte maintenant que la perte de poids causée par le GEP44 peut être attribuée non seulement à une diminution de l’alimentation, mais également à une dépense énergétique plus élevée, qui peut prendre la forme d’une augmentation des mouvements, de la fréquence cardiaque ou de la température corporelle.
GEP44 a une demi-vie dans le corps d’environ une heure seulement, mais le groupe de Doyle vient de concevoir un peptide avec une demi-vie beaucoup plus longue. Cela signifie qu’il ne peut être injecté qu’une ou deux fois par semaine au lieu de plusieurs fois par jour. Les chercheurs rapportent maintenant que les rats traités avec ce composé de nouvelle génération conservent leur nouveau physique plus mince même après la fin du traitement, ce qui n’est souvent pas le cas avec les médicaments actuellement approuvés, dit Doyle.
Mais la perte de poids n’est pas le seul avantage des traitements aux peptides. Ils réduisent également la glycémie en attirant le glucose dans les tissus musculaires, où il peut être utilisé comme carburant, et en convertissant certaines cellules du pancréas en cellules productrices d’insuline, aidant à remplacer celles qui sont endommagées par le diabète. Et il y a encore un autre avantage : Doyle et Heath SchmidtPh.D., de la Université de Pennsylvanie, ont récemment rapporté que GEP44 réduit le besoin d’opioïdes tels que le fentanyl chez les rats. Si cela fonctionne également chez les humains, dit Doyle, cela pourrait aider les toxicomanes à arrêter les drogues illicites ou à éviter une rechute.
Les chercheurs ont déposé des brevets sur leurs composés et prévoient de tester leurs peptides sur des primates. Ils étudieront également comment les traitements modifient l’expression des gènes et recâblent le cerveau, et ce que cela pourrait signifier pour ces composés, ainsi que pour d’autres types de médicaments.
“Pendant longtemps, nous n’avons pas pensé qu’il était possible de séparer la réduction de poids des nausées et des vomissements, car ils sont liés exactement à la même partie du cerveau”, explique Doyle. Mais les chercheurs ont maintenant dissocié ces deux voies – et cela a des implications pour la chimiothérapie, qui provoque des effets secondaires similaires. “Et si nous pouvions maintenir le bénéfice des médicaments de chimiothérapie mais dire à la partie du cerveau qui provoque des vomissements et des nausées de l’éliminer ? Ensuite, nous pourrions doser les patients à un niveau plus élevé, afin qu’ils aient un meilleur pronostic, et ils auraient également avoir une meilleure qualité de vie pendant la chimiothérapie », dit-il.
