Les connexions neuronales à longue portée pilotent le gliobla

Le glioblastome (GBM) est la forme la plus agressive et la plus mortelle de tumeur cérébrale. Malgré le traitement, la récidive du GBM est inévitable et a tendance à se produire en dehors des marges chirurgicales ou dans des endroits éloignés de la tumeur primaire, soulignant le rôle central joué par l’infiltration tumorale dans cette maladie malveillante.

On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’origine de l’infiltration de GBM, mais dans une nouvelle étude publiée dans la revue Naturedes chercheurs du Baylor College of Medicine travaillant avec des modèles animaux révèlent un nouveau processus par lequel les neurones situés à des endroits éloignés de la tumeur primaire provoquent l’expression de gènes du gliomblastome qui entraînent ensuite l’infiltration tumorale.

“Des études antérieures ont montré des associations entre la présence de GBM et une activité neuronale accrue dans les régions cérébrales environnantes, ce qui peut favoriser la progression tumorale”, a déclaré le premier auteur, le Dr Emmet Huang-Hobbs dans Dr Benjamin Deneenle laboratoire.

Pour étudier comment les neurones stimulent l’infiltration de GBM, les chercheurs ont d’abord déterminé quelles populations neuronales favorisaient l’intrusion de gliomes. Ils ont émis l’hypothèse que les neurones de projection calleuse (CPN) localisés dans l’hémisphère cortical controlatéral à la tumeur primaire contribuaient à ce phénomène. Les CPN s’étendent à travers le cerveau le long du corps calleux, une bande de matière blanche qui relie les hémisphères cérébraux gauche et droit.

“La séparation du corps calleux a éliminé l’accélération dépendante de l’activité neuronale de l’infiltration de GBM qui a été observée avec le contrôle intact, soutenant qu’un corps calleux intact est nécessaire pour favoriser la progression du gliome et impliquant les projections à longue portée des CPN dans la conduite à distance de l’infiltration de GBM”, dit Huang.

« Les résultats suggèrent que les GBM reçoivent des entrées neuronales d’une multitude de régions du cerveau, ce qui implique que l’exposition à une gamme variée de composés neuroactifs peut potentiellement influencer la croissance tumorale. Il est maintenant clair que les interactions tumeur-neurone sont plus répandues qu’on ne le pensait auparavant », a déclaré Deneen, professeur et président du Dr Russell J. et Marian K. Blattner au Département de Neurochirurgiedirecteur de la Centre de neurosciences du cancer et un membre de la Centre de cancérologie complet Dan L Duncan à Baylor. Il est également l’auteur correspondant de l’ouvrage.

« En collaboration avec les laboratoires des chercheurs de Baylor Dr Jeffrey L. Noebels et Dr Ganesh Rao, nous avons trouvé des preuves suggérant que les GBM et les CPN ont une conversation bidirectionnelle », a déclaré Huang. « Les CPN favorisent l’infiltration tumorale et la tumeur affecte les connexions neuronales ou les synapses. La tumeur remodèle les synapses neuronales locales et établit des connexions synaptiques directes, ce qui soulève la possibilité qu’elle modifie l’activité des circuits cérébraux dans ces régions éloignées de la tumeur primaire.

Des analyses plus poussées ont montré des détails mécanistes sous-jacents à ces observations. Les chercheurs ont découvert que la population tumorale infiltrante est enrichie en gènes de guidage axonal, y compris SEMA4F, qu’ils ont identifié comme un facteur essentiel de la progression du gliome et de l’infiltration dépendante de l’activité neuronale. Fait intéressant, SEMA4F favorise également l’hyperactivité neuronale.

“Pris ensemble, nous proposons un modèle dans lequel les neurones incitent à l’expression de gènes de tumeurs gliomateuses qui entraînent ensuite l’infiltration et leur propre activité synaptique”, a déclaré Huang. “Une meilleure compréhension de la conversation bidirectionnelle entre GBM et CPN est une étape importante vers l’amélioration des traitements des tumeurs cérébrales.”

D’autres contributeurs à son travail incluent Yi-Ting Cheng, Yeunjung Ko, Estefania Luna-Figueroa, Brittney Lozzi, Kathryn R. Taylor, Malcolm McDonald, Peihao He, Hsiao-Chi Chen, Yuhui Yang, Ehson Maleki, Zhung-Fu Lee, Sanjana Murali, Michael R. Williamson, Dongjoo Choi, Rachel Curry, James Bayley, Junsung Woo, Ali Jalali, Michelle Monje et Akdes Serin Harmanci. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine ou à l’Université de Stanford.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis (subventions NS124093, NS071153 et CA223388), le National Cancer Institute–Cancer Target Discovery and Development (subventions U01-CA217842, F31-CA243382, 1F31CA265156 et T32-5T32HL092332-19) , et par un NIH Director’s Pioneer Award (DP1NS111132). Un soutien supplémentaire a été fourni par la Fondation David et Eula Wintermann, les subventions d’instruments partagés du NIH (S10OD023469, S10OD025240 et P30EY002520), la subvention de soutien du centre de cancérologie P30 NCI-CA125123 et l’Institut national Eunice Kennedy Shriver de la santé infantile et du développement humain du NIH sous le prix P50HD103555 .

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