Les chercheurs identifient plusieurs gènes et variantes rares liés à la sensibilité à la maladie de Crohn

Un consortium international de chercheurs a identifié des variantes génétiques dans 10 gènes qui augmentent la susceptibilité d’une personne à la maladie de Crohn, une forme de maladie inflammatoire de l’intestin.

Dirigée par des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et du Broad Institute du MIT et de Harvard, l’étude est la plus importante à ce jour à se concentrer sur les variantes rares associées à la maladie de Crohn et est publiée aujourd’hui (29 août) dans Génétique naturelle. Ces découvertes mettent en évidence le rôle causal des cellules mésenchymateuses dans l’inflammation intestinale, aidant à se concentrer sur les racines génétiques des maladies inflammatoires de l’intestin et fournissant de meilleures données avec lesquelles développer la prochaine génération de traitements.

La maladie de Crohn (MC) est une affection débilitante caractérisée par une inflammation chronique du tractus gastro-intestinal. Les causes de la maladie sont mal comprises, mais on pense qu’elle est déclenchée par une réponse immunitaire hyperactive contre les bactéries intestinales chez les individus génétiquement sensibles. Bien qu’il existe des médicaments qui améliorent les symptômes de nombreux patients, il n’y a pas de remède et les épisodes récurrents de maladie grave sont courants.

À quelques rares exceptions près, il n’y a pas de cause génétique unique à la MC. L’environnement, le régime alimentaire et les variations génétiques façonnent collectivement le risque de maladie d’un individu. Les précédentes études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont identifié environ 250 régions du génome qui influencent la sensibilité d’un individu à la MC. Malheureusement, les études GWAS sont quelque peu limitées aux sites de test du génome humain qui varient fréquemment d’un individu à l’autre.

Dans cette étude, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et du Broad Institute ont entrepris d’identifier des variants génétiques rares dans les gènes codant pour les protéines qui sont associés à la susceptibilité à la maladie de Crohn. Ils ont effectué un séquençage d’exome sur environ 30 000 patients atteints de la maladie de Crohn et les ont comparés aux séquences d’exome d’environ 80 000 personnes sans la maladie.

Cela a identifié une variation génétique dans six gènes dans des régions du génome qui n’avaient pas été précédemment liées à la maladie de Crohn. Plusieurs de ces gènes sont connus pour jouer des rôles importants dans un type de cellules souches de l’intestin appelées cellules mésenchymateuses, ce qui suggère que la perturbation de ces cellules contribue à l’initiation et au maintien de l’inflammation intestinale.

La plupart des humains auront certaines des variantes génétiques qui augmentent la sensibilité aux maladies inflammatoires de l’intestin, car elles sont si courantes. Ces variantes courantes peuvent augmenter le risque d’une personne de 10 %, par exemple, mais ce risque accru ne conduit pas nécessairement à la maladie. Mais certaines variantes rares peuvent rendre une personne quatre ou cinq fois plus susceptible de développer une maladie inflammatoire de l’intestin, il est donc particulièrement important de les localiser et de comprendre les processus biologiques qu’ils perturbent. »

Dr Aleksejs Sazonovs, premier auteur de l’étude du Wellcome Sanger Institute

Les quatre autres gènes restants identifiés par l’équipe résident dans des régions du génome précédemment associées à l’IBD via GWAS. Malheureusement, les variantes génétiques courantes que ces GWAS associent à la maladie se trouvent en dehors des gènes codant pour les protéines, ce qui rend difficile l’analyse de la biologie de la maladie. L’identification des gènes particuliers dans ces régions qui sous-tendent la susceptibilité à la maladie de Crohn met fin à ce défi et les voies biologiques dans lesquelles ces gènes fonctionnent peuvent désormais être envisagées pour des interventions pharmaceutiques.

Une variante rare, dans le ÉCART gène, diminue la probabilité qu’une personne développe la maladie. Ces variantes, appelées «mutations protectrices», intéressent les chercheurs en partie parce qu’elles suggèrent qu’un certain gène peut être désactivé sans effets secondaires indésirables chez l’homme. Les médicaments qui imitent la mutation, par exemple en désactivant la protéine codée par le gène, pourraient conférer une partie de la même protection aux patients.

Le Dr Mark Daly, auteur principal de l’étude du Broad Institute du MIT et de Harvard, a déclaré: “En réfléchissant à la manière de développer de nouvelles thérapies, il est essentiel que nous puissions identifier les variantes génétiques spécifiques qui augmentent ou diminuent le risque d’une personne. Quand nous découvrons une association de maladie à une variante génétique au sein d’un gène, nous pouvons commencer à mener des expériences le lendemain pour déterminer ce que la variante, le gène et la protéine qu’il code font pour influencer le risque de maladie. piste pour convertir ces observations en une hypothèse thérapeutique.”

La prochaine étape sera d’étendre l’approche à la rectocolite hémorragique et d’augmenter l’échelle d’échantillonnage, dans l’espoir de localiser tous les variants et gènes impliqués dans les MICI. De meilleures données devraient contribuer à faire de la découverte de médicaments un processus plus efficace et plus rapide, offrant une lueur d’espoir aux personnes touchées par la maladie.

Le Dr Carl Anderson, auteur principal de l’étude du Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « Pour avoir la puissance statistique nécessaire pour repérer les variantes rares qui sont à l’origine de la maladie, ces études nécessitent des dizaines de milliers d’individus. Nous avons besoin d’équipes collaboratives internationales, telles que en tant qu’International IBD Genetics Consortium, pour rassembler suffisamment d’échantillons d’ADN pour rendre cela possible. Nous avons déjà commencé à travailler sur notre prochaine étude, qui utilisera les données de séquence d’exome de plus de 650 000 individus et nous donnera une capacité sans précédent à tirer des informations sur le biologie aberrante qui sous-tend les maladies inflammatoires de l’intestin.”