Les chercheurs identifient les mutations qui entraînent la résistance aux inhibiteurs de PI3K dans le cancer du sein et découvrent qu’elles peuvent être surmontées

Les mutations du gène PIK3CA qui conduisent à une production élevée de la protéine PI3Ka comptent parmi les altérations les plus fréquentes observées dans le cancer, notamment dans environ 40 % des cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs.

L’alpelisib, le premier médicament ciblant PI3Ka, a été approuvé aux États-Unis il y a quatre ans, mais les cancers avec PIK3CA muté développent finalement une résistance au médicament.

Une équipe dirigée par des enquêteurs du Mass General Cancer Center, membre du système de santé Mass General Brigham, a récemment identifié que la résistance, dans certains cas, peut être causée par des mutations secondaires du gène PIK3CA lui-même. Cela conduit à une liaison réduite du médicament et montre comment une nouvelle classe d’inhibiteurs de PI3Ka, qui se lient à une partie différente de la cible, pourrait encore être efficace dans ces cas.

Dans l’étude publiée dans Découverte du cancerles enquêteurs ont collecté des échantillons de sang et/ou de tumeurs auprès de 39 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé qui ont développé une résistance à l’alpelisib ou à l’inavolisib (un autre inhibiteur de PI3Kα).

L’équipe a analysé l’ADN tumoral circulant isolé du sang pour identifier les mutations génétiques nouvellement acquises apparaissant dans les tumeurs des patients au cours du traitement. L’équipe a également séquencé l’ADN de 100 échantillons de tissus prélevés lors des autopsies de huit patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique qui avaient préalablement donné leur consentement.

Ensuite, les enquêteurs ont testé les effets des mutations acquises trouvées chez les patients dans des modèles de lignées de cellules tumorales.

“Nous avons pu confirmer que certaines de ces altérations sont effectivement responsables de la limitation de l’efficacité des inhibiteurs de PI3Kα”, explique le co-auteur principal Ferran Fece de la Cruz, Ph.D., chercheur postdoctoral au Mass General Cancer Center.

« Nous avons observé que 50 % des patients acquièrent des altérations génomiques au sein de la voie PI3K qui conduisent à la réactivation de la voie de signalisation, y compris des mutations qui impactent non seulement PI3Ka mais également d’autres composants de la voie, tels que PTEN et AKT. »

Certaines des mutations acquises affectant PI3Ka se sont avérées modifier la structure de la région où se lient l’alpelisib ou l’inavolisib, expliquant pourquoi les patients présentant ces mutations spécifiques ne bénéficiaient plus des médicaments (comme changer une serrure pour que la clé ne rentre plus).

Surtout, les chercheurs ont découvert qu’une classe différente d’inhibiteurs de PI3Kα, connus sous le nom d’inhibiteurs allostériques pan-mutants sélectifs, qui se lient à une région différente de la protéine mutante, étaient toujours efficaces même en présence de ces mutations acquises.

“Ces résultats suggèrent que cette nouvelle classe d’inhibiteurs de PI3Kα pourrait représenter une option thérapeutique importante pour ces patients”, note le co-auteur principal Andreas Varkaris, MD, Ph.D., chercheur clinique au Centre Termeer de thérapie ciblée à la masse. Centre général de cancérologie.

Le co-auteur principal Dejan Juric, MD, directeur du Centre Termeer pour les thérapies ciblées et le programme thérapeutique expérimental contre le cancer au Mass General Cancer Center, souligne l’importance de recherches supplémentaires pour guider les soins cliniques.

“Alors que de plus en plus de patients sont traités avec des inhibiteurs de PI3Kα, nous étudions la fréquence de chacune de ces altérations génomiques acquises”, explique Juric. “De plus, une partie significative de nos patients ne présentent aucune de ces mutations au moment de la progression de la maladie, ce qui indique que le puzzle est loin d’être terminé.”

Ryan Corcoran, MD, Ph.D., directeur scientifique du Centre Termeer de thérapie ciblée et directeur du Centre du cancer gastro-intestinal du MGH, est également co-auteur principal de l’étude.