Les chercheurs découvrent de nouveaux mécanismes responsables de la cécité, ouvrant ainsi la porte à de futurs traitements

De nombreux mystères entourent le mécanisme d’action du CERKL gène, responsable de la rétinite pigmentaire et d’autres maladies visuelles héréditaires. Des chercheurs de l’Université de Barcelone ont souligné comment le manque de CERKL Ce gène modifie la capacité des cellules rétiniennes à combattre le stress oxydatif généré par la lumière et entraîne les mécanismes de mort cellulaire qui conduisent à la cécité.

L’étude,¹ publié dans Redox Biology, ajoute à la discussion sur la caractérisation de la cécité héréditaire et l’identification des mécanismes clés pour aborder les futurs traitements basés sur la médecine de précision.

Gemma Marfany, PhD, membre de la faculté de biologie de l’Université de Barcelone, a dirigé l’étude. Elle fait également partie du Rare Diseases Networking Biomedical Research (CIBERER).

Selon un communiqué de l’Université de Barcelone, l’étude, réalisée avec des modèles animaux, est le résultat d’une étroite collaboration avec des équipes de l’Institut de recherche Sant Joan de Déu (IRSJD), de l’Université de Valence, du Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa. (CSIC -UAM) et l’Institut de Recherche de l’Hôpital 12 de Octubre de Madrid.

Les chercheurs ont découvert pour la première fois que lorsque le CERKL le gène manque, les cellules rétiniennes sont stressées en permanence.

“Cet état basal exacerbé signifie que lorsque des dommages oxydatifs supplémentaires sont causés – comme avec une stimulation lumineuse continue – les cellules ne sont plus en mesure de répondre car elles ne peuvent plus activer les mécanismes de réponse antioxydants”, a noté Marfany dans le communiqué de presse.

Marfany a souligné dans le communiqué que la rétine est enflammée de façon permanente.

“En conséquence, les cellules rétiniennes activent des mécanismes de mort cellulaire, tels que la nécroptose et la ferroptose”, a-t-elle déclaré dans le communiqué de presse. “Bien que les expériences aient été réalisées sur des souris, ces altérations nous permettent d’expliquer comment et pourquoi les cellules photoréceptrices meurent chez les patients et provoquent la cécité”, ajoute-t-elle.

La réponse de la rétine à la lumière lorsque CERKL le gène manque

Les chercheurs ont noté que la rétine est un tissu neural constamment soumis à un stress lumineux – et donc à un stress oxydatif – et que les cellules rétiniennes doivent activer des mécanismes antioxydants pour y faire face. La nouvelle étude est basée sur un modèle de souris transgénique dans lequel le CERKL Le gène a été éliminé à l’aide de techniques d’édition génétique (CRISPR).¹

Selon le communiqué de presse de l’université, les chercheurs ont noté dans l’étude que lorsqu’ils ont appliqué des techniques électrophysiologiques, il a été démontré que la rétine de ces souris sans CERKL progressivement dégénéré d’une manière similaire à celle des patients humains. Mais comment est l’activité physiologique des photorécepteurs altérés lorsque CERKL est muté ?

Marfany a souligné qu’au milieu de la collaboration multidisciplinaire entre les équipes, les chercheurs ont pu combiner différentes approches pour approfondir la pathologie provoquée par les mutations du CERKL.

“Les techniques de transcriptomique ont révélé comment la rétine réagit au stress léger lorsqu’elle manque de la protéine CERKL”, a-t-elle déclaré dans le communiqué de presse. “L’analyse métabolomique a identifié les voies biochimiques cellulaires altérées qui ne permettent pas à la rétine de faire face aux dommages oxydatifs générés par l’excès de lumière et finissent par provoquer la mort des photorécepteurs.”

De plus, Marfany a noté dans le communiqué que les chercheurs soutiennent que CERKL est un gène de résilience au stress oxydatif.

«Toutes ces connaissances complètent les études génétiques et ouvrent de nouvelles voies pour de futures approches thérapeutiques», a-t-elle expliqué dans le communiqué.

La fonction des gènes dans la conception des thérapies

Une personne sur 3 000 dans le monde souffre d’une forme de dystrophie rétinienne héréditaire, l’une des maladies rares ayant la plus forte incidence dans la population. Jusqu’à présent, un total de 90 gènes associés à la rétinite pigmentaire ont été identifiés, mais plus de 300 gènes peuvent affecter la vision.¹

Marfany a souligné qu’il est essentiel d’établir un diagnostic génétique solide des patients et d’identifier le gène à l’origine de la maladie.

« Nous savons désormais qu’environ 3 % des patients atteints de rétinite pigmentaire en Espagne présentent des mutations dans le CERKL gène », a déclaré Marfany dans le communiqué de presse. “Une bonne partie des efforts dans le domaine des maladies visuelles rares se concentre précisément sur ce diagnostic génétique des patients, mais pour comprendre l’effet physiologique de ces mutations, il est nécessaire d’analyser ce qui se passe dans les cellules de la rétine.”

De plus, les chercheurs ont noté dans le communiqué de presse de l’Université de Barcelone que l’identification du gène responsable de la maladie et de sa fonction physiologique est fondamentale pour concevoir une thérapie de précision ou personnalisée. Dans le cas de la thérapie génique, elle est généralement coûteuse en temps et en argent et accessible uniquement à un nombre limité de patients.¹

“Maintenant, si nous savons mieux quelles voies sont modifiées lorsque le CERKL “Le gène est absent, nous pouvons réfléchir à la manière de compenser ces voies : par exemple, avec des médicaments qui peuvent agir sur ces voies métaboliques et restaurer le bon fonctionnement des neurones rétiniens et revenir à un état plus homéostatique”, a déclaré Marfany dans les nouvelles de l’université. libérer. « Ce type d’approche thérapeutique est beaucoup plus abordable, et s’il ralentit la progression de la maladie, il pourrait bénéficier à de nombreux patients. »

Selon le communiqué de presse, le groupe de recherche de l’université sur la génétique moléculaire humaine possède une expérience exceptionnelle de plus de 25 ans dans l’étude des bases génétiques des maladies visuelles. Les chercheurs ont ouvert la voie en identifiant un gène inconnu : CERKL — comme cause de rétinite pigmentaire (Le Journal américain de génétique humaine2004) dans une étude portant sur une famille comptant plusieurs enfants atteints.¹

À l’avenir, Marfany a déclaré que les chercheurs s’efforceront de comprendre comment les mutations dans le CERKL gène provoque la mort des photorécepteurs chez les patients.

“À l’avenir, nous voulons générer de nouveaux modèles de la maladie avec des organoïdes rétiniens humains et concevoir des stratégies thérapeutiques de précision – thérapie génique et également avec des médicaments – basées sur des molécules qui nous permettent d’inverser les symptômes les plus graves de la maladie”, Marfany » conclut le communiqué.

Référence:

1 Rocío García-Arroyo, Elena B. Domènech, Carlos Herrera-Úbeda, Miguel A. Asensi, Cristina Núñez de Arenas, José M. Cuezva, Jordi Garcia-Fernández, Federico V. Pallardó, Serena Mirra, Gemma Marfany, Réponse exacerbée à le stress oxydatif dans le modèle murin Retinitis Pigmentosa CerklKD/KO déclenche des voies de dégénérescence rétinienne en cas de stress lumineux aigu, Biologie rédoxVolume 66, octobre 2023, 102862, ISSN 2213-2317, DOI : 10.1016/j.redox.2023.102862.