Les changements dans les métabolites cérébraux pourraient être des biomarqueurs de la maladie CLN3 | Les marqueurs de la gravité de la maladie peuvent être utiles dans les essais cliniques : étude

Les changements dans les niveaux de certains métabolites dans le cerveau chez les personnes atteintes de la maladie juvénile de Batten, également appelée maladie CLN3, sont associés de manière significative à de multiples mesures de la gravité de la maladie, selon une étude.

L’âge a représenté bon nombre de ces changements de métabolites. Pourtant, les niveaux de certains métabolites cérébraux – les sous-produits du métabolisme cérébral – étaient fortement associés à la gravité de la maladie, quel que soit l’âge.

En tant que tels, les chercheurs ont recommandé que les niveaux de métabolites cérébraux, tels que mesurés par spectroscopie par résonance magnétique (MRS) non invasive, similaire à une IRM, puissent être utiles dans de futures études en tant que mesures de substitution des réponses au traitement.

“[Our] les résultats soutiennent l’utilisation de ces mesures de l’état de la maladie basées sur la SRM dans les essais cliniques », ont écrit les chercheurs.

L’étude MRS, “Mesures par spectroscopie IRM du proton cérébral dans la maladie CLN3», a été publié dans la revue Génétique moléculaire et métabolisme.

L’objectif : trouver des biomarqueurs indispensables de la gravité de la maladie CLN3

La maladie de Batten est le résultat de mutations héréditaires qui entravent le bon fonctionnement des lysosomes, les plaques tournantes du recyclage au sein des cellules. En conséquence, les déchets accumulés s’accumulent à des niveaux toxiques, entraînant des lésions tissulaires, en particulier dans les cellules nerveuses. La forme de Batten connue sous le nom de maladie CLN3 est causée par des mutations dans les deux copies du CLN3 gène.

Les signes de la maladie CLN3 commencent généralement vers l’âge de 4 à 6 ans, avec une déficience visuelle comme premier symptôme, suivi d’un déclin cognitif, de handicaps moteurs et de convulsions.

Pour identifier les biomarqueurs indispensables de la maladie CLN3, une équipe de chercheurs aux États-Unis a recherché des associations potentielles entre les niveaux cérébraux de métabolites qui sont des marqueurs de la santé neuronale ou de l’inflammation et la gravité de la maladie chez les patients juvéniles de Batten.

L’équipe a examiné les données d’analyse MRS et de gravité de la maladie recueillies auprès de 27 patients âgés de 6 à 21 ans. Les données proviennent du moment où ces personnes se sont inscrites pour la première fois à un étude d’histoire naturelle (NCT03307304) parrainé par le Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, dans le Maryland.

Un groupe de 38 adultes et enfants en bonne santé sans symptômes, âgés de 1 à 42 ans, ont été inclus comme témoins pour comparer les changements normaux liés à l’âge dans les niveaux de métabolites.

Une douzaine de patients étaient porteurs d’une mutation commune à l’origine de la maladie, appelée délétion de 966 pb, dans les deux CLN3 copies de gènes (délétion homozygote de 966 pb). 10 autres portaient cette mutation dans une copie du gène et une variante différente dans l’autre copie (hétérozygote de délétion de 966 pb). Cinq patients avaient des mutations autres que la délétion de 966 pb.

Deux régions du cerveau ont été étudiées : la matière grise du lobe pariétal, près du haut du dos du cerveau, et le centre semi-ovale gauche (LCSO), une zone de matière blanche dans le cerveau. La matière grise comprend des corps de cellules nerveuses, tandis que la matière blanche est principalement constituée de fibres de cellules nerveuses.

Quatre métabolites cérébraux primaires ont été mesurés, y compris la créatine, le myoinositol, les composés contenant de la choline (choline), la combinaison de N-acétyl aspartate et de N-acétyl aspartyl glutamate (NAA), et le glutamate, la glutamine et l’acide gamma-aminobutyrique combinés (Glx ).

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Les résultats ont montré que les patients avaient des niveaux inférieurs de NAA, de Glx et de créatine dans la matière grise pariétale que les témoins et que ces différences augmentaient avec l’âge. Les analyses de la substance blanche LCSO ont également révélé des déficits en NAA qui augmentaient avec l’âge et des tendances à l’augmentation des niveaux de créatine et de choline.

Des diminutions liées à l’âge des taux de myoinositol dans la substance blanche ont été observées chez des patients homozygotes avec une délétion de 966 pb. En revanche, une augmentation du myoinositol LCSO s’est produite chez ceux qui étaient hétérozygotes avec une délétion de 966 pb. Tous les autres métabolites étaient similaires, quel que soit le défaut génétique.

L’équipe a ensuite évalué les relations potentielles entre les différences de niveaux de métabolites et les évaluations cliniques effectuées au début de l’étude.

Les outils d’évaluation comprenaient l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Batten (UBDRS), une mesure de la gravité de la maladie CLN3, axée sur les scores de capacité physique, de capacité et sur l’impression globale de changement d’un clinicien. Le QI verbal et Vineland Adaptive Behavior Composite (ABC) ont également été utilisés pour évaluer les capacités de développement.

Au sein de la substance blanche LCSO, l’excès de créatine et le déficit en NAA sont les plus fortement corrélés à la gravité de la maladie, telle que mesurée par les trois outils d’évaluation (UBDRS, QI verbal et ABC).

Cependant, les changements liés à l’âge expliquaient la plupart de ces différences de métabolites, à l’exception d’un excès de myoinositol LCSO, qui restait associé aux scores physiques UBDRS. De plus, un excès de myoinositol LCSO était lié à des scores physiques UBDRS plus faibles chez les patients homozygotes, avec un effet directement opposé chez les patients hétérozygotes.

“Ces corrélations expliquent la même contribution apportée en considérant l’âge des participants”, a écrit l’équipe, “par conséquent, l’âge semble être la variable dominante prédisant la gravité de la maladie dans la population”.

Dans la matière grise pariétale, les niveaux inférieurs de NAA et de Glx sont les plus fortement corrélés avec les trois mesures de gravité. Dans tous les cas, des déficits plus importants en NAA ou en Glx étaient associés à une gravité plus grave. Comme dans la région de la substance blanche, la plupart des corrélations entre les métabolites et la gravité étaient expliquées par l’âge.

Parmi les métabolites visibles par MRS mesurés, les résultats transversaux confirment la validité de la mesure des niveaux de NAA et de Glx… en tant que marqueurs quantitatifs prometteurs de l’état de la maladie dans la maladie CLN3.

Cependant, après ajustement en fonction de l’âge et du défaut génétique, les niveaux de choline dans la matière grise pariétale étaient significativement associés à des scores plus faibles sur le QI verbal, l’ABC et l’impression globale de changement des cliniciens UBDRS, reflétant une maladie plus grave.

“Parmi les métabolites visibles par MRS mesurés, les résultats transversaux soutiennent la validité de la mesure des niveaux de NAA et de Glx… en tant que marqueurs quantitatifs prometteurs de l’état de la maladie dans la maladie CLN3”, ont écrit les chercheurs, ajoutant que “dans un essai clinique, la divergence des mesures MRS et des marqueurs de gravité clinique de l’âge peuvent être utiles comme mesures de substitution pour les réponses au traitement.