Les Brésiliens découvrent la raison de cas plus graves

Des chercheurs de l’Université de São Paulo (USP) ont découvert que la forme sévère de COVID-19 est associée à un déséquilibre dans une importante voie de signalisation du système immunitaire. En plus d’aider à expliquer au niveau moléculaire pourquoi une partie des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 développent une inflammation systémique potentiellement mortelle, la découverte ouvre la voie au développement de thérapies plus spécifiques.

L’étude – financée par la FAPESP et publiée dans la revue Frontiers in Immunology – a identifié la survenue d’une dérégulation du système de signalisation de la réponse immunitaire médiée par des molécules d’ATP (adénosine triphosphate), l’une des principales sources d’énergie pour la réalisation de la traite les téléphones portables.

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En plus d’avoir une quantité plus élevée d’ATP dans le sang, les patients atteints de la forme sévère de la maladie avaient une quantité plus faible d’adénosine, une molécule générée à partir de la dégradation de l’ATP.

« Le système immunitaire est formé de plusieurs voies de signalisation qui servent à avertir de l’invasion d’un agent pathogène, par exemple. Parmi eux, il y en a un qui fonctionne au moyen de molécules d’ATP, qui libèrent des signaux inflammatoires dans les cellules de défense pour attaquer l’envahisseur. Généralement, le système immunitaire possède également des mécanismes pour contrôler cette inflammation, empêchant ainsi une réponse très exacerbée. Cependant, lorsque cette erreur se produit dans la dégradation de l’ATP, il existe un énorme déséquilibre qui déclenche des dysfonctionnements systémiques de la réponse immunitaire », explique Maria Notomi Sato, professeur à l’USP School of Medicine et co-auteur de l’étude.

Cette augmentation de l’ATP non dégradé, selon l’article, entraîne un état pro-inflammatoire qui déclenche une soi-disant tempête de cytokines, une inflammation systémique potentiellement mortelle. « L’étude montre qu’en plus de contribuer au déséquilibre du système de signalisation, il existe un dysfonctionnement dans la régulation de ces composants. C’est l’un des facteurs qui agira au niveau systémique ou dans les organes touchés par le COVID-19 sévère », explique Sato.

L’ATP est une molécule constamment produite par les cellules et dégradée dans le milieu extracellulaire par des enzymes appelées ectonucléotidases. « L’ATP devient un signal de danger à partir du moment où il quitte les cellules en grande quantité. Et quand est-ce que ça arrive ? Lorsqu’une activation exacerbée se produit [da resposta inflamatória], ou lorsque la cellule a été gravement endommagée, ou lorsqu’elle est très endommagée. L’ATP favorise alors un processus inflammatoire qui signale les autres cellules, les activant comme une réaction en chaîne », explique Anna Julia Pietrobon, première auteure de l’étude et doctorante à l’Institut de virologie de la Charité Universitätsmedizin Berlin (Allemagne).

Altération de l’axe ATP-adénosine

Dans l’étude, les chercheurs ont mesuré la quantité de molécules d’ATP et d’adénosine dans des échantillons de sang de 88 patients atteints de COVID-19 sévère. Des échantillons ont été prélevés entre 2020 et 2021 et donc aucun des participants n’avait été vacciné.

« Nous avons identifié que les ectonucléotidases présentes à la surface des cellules et qui sont responsables du clivage de l’ATP étaient moins exprimées dans les cellules des patients COVID, notamment dans la forme sévère de la maladie. Nous avons même identifié une relation : plus il y a d’ATP, plus la gravité de la maladie est grande », explique Pietrobon.

Les chercheurs ont également étudié les changements possibles dans les cellules du système immunitaire. “Nous avons observé que certaines cellules immunitaires, notamment les lymphocytes B, exprimaient moins les CD39 et CD73, des enzymes qui dégradent l’ATP”, précise le chercheur.

«Les patients atteints de COVID-19 ont tendance à avoir des lymphocytes réduits en général. Cependant, nous avons observé que dans des échantillons de sang de patients gravement malades, en plus de la diminution des lymphocytes B, ils exprimaient également moins de ces deux enzymes, ce qui contribue à réduire la dégradation de l’ATP et, par conséquent, à réduire la génération d’adénosine – l’anti-inflammatoire composant qui essaierait de réguler cette réponse », a expliqué Pietrobon.

Forts de cette découverte, les chercheurs ont décidé d’isoler les lymphocytes B présents dans les échantillons de sang et de leur fournir des molécules d’ATP. « Dans l’expérience in vitro, nous avons donné de l’ATP à la fois aux cellules des patients COVID-19 et aux témoins sains. De cette manière, nous avons constaté que les cellules B des patients génèrent moins d’adénosine par rapport aux témoins sains. C’est peut-être parce qu’ils expriment moins les enzymes CD39 et CD73 », dit-il.

Il convient de mentionner que l’équipe de recherche ne sait pas encore si l’altération du métabolisme de l’ATP est une cause ou un effet de la réponse inflammatoire exacerbée au SRAS-CoV-2, ce qui doit encore être étudié dans de futurs projets.

Réaction systémique

Un autre travail effectué au Centre de recherche sur les maladies inflammatoires (CRID) – un Centre de recherche, d’innovation et de diffusion (CEPID) de la FAPESP basé à l’USP à Ribeirão Preto – avait déjà révélé que l’état le plus grave de COVID-19 est lié à un mécanisme inflammatoire appelé inflammasome qui, en plus d’être exacerbé chez ces patients gravement malades, n’est jamais désactivé. De cette façon, la réponse immunitaire qui provoque l’inflammation ne cesse pas non plus (en savoir plus sur : agencia.fapesp.br/39333/).

L’inflammasome est un complexe protéique présent à l’intérieur des cellules de défense. Lorsque cette machinerie cellulaire est activée, des molécules pro-inflammatoires appelées cytokines sont produites pour avertir le système immunitaire de la nécessité d’envoyer plus de cellules de défense sur le site de l’infection.

L’équipe de chercheurs qui a mené l’étude sur le métabolisme de l’ATP affirme que le fait que les patients gravement malades accumulent cette molécule et génèrent moins d’adénosine peut contribuer à l’exacerbation des réponses inflammatoires médiées par les cytokines. “Le processus inflammatoire déclenché par la non-dégradation de l’ATP se produit en raison d’une décompensation de cette voie, qui fonctionne comme une forme de régulation anti-inflammatoire. Cependant, lorsque cette erreur se produit dans l’axe ATP-adénosine, la surcharge en ATP signalera d’autres voies d’inflammation dans le système immunitaire, aboutissant par exemple à l’activation de l’inflammasome », explique Sato.

Pas par hasard, selon les chercheurs, c’est dans ces cas où la régulation du système immunitaire est dysfonctionnelle qu’une réponse inflammatoire exagérée se produit et est directement liée à une défaillance multiviscérale – facteurs qui conduisent aux pires issues du COVID-19.