L’énigme de la fille qui se transforme en os alors que son jumeau identique reste en bonne santé | Sciences et technologie

Un ovule de Loló Suárez et un sperme d’Eduardo Agraso ont fusionné un jour de 2010 pour former une seule cellule avec le même ADN, dont sont nées deux sœurs jumelles identiques, Cayetana et Celia. Aujourd’hui, tous deux ont 12 ans, aiment nager à la plage près de leur village (Portosin, nord-ouest de l’Espagne) et partagent la même mutation génétique – bien que Celia n’ait pratiquement aucun symptôme, tandis que les muscles de Cayetana se transforment rapidement en os. Il y a un an et demi, la jeune fille elle-même a demandé que ses deux jambes, déjà pétrifiées, soient amputées pour lui faciliter la vie. Le pédiatre Federico Martinón Torres co-dirige l’équipe médicale qui travaille contre la montre pour comprendre pourquoi la maladie s’en prend à une sœur et respecte l’autre. Celia pourrait cacher le secret, ou du moins un indice, pour guérir la pathologie. “Cela semblait être une expérience parfaite : deux personnes identiques, l’une malade et l’autre en bonne santé, mais cela ne s’avère pas si évident”, se lamente Martinón.

Les filles présentent une hétéroplasie osseuse progressive, une maladie extrêmement rare qui, selon les calculs du médecin américain Fred Kaplan, qui a découvert la maladie il y a trois décennies, ne touche qu’une centaine de personnes dans le monde. « C’est le cas le plus grave que je connaisse, explique le chercheur. A Cayetana, la maladie est explosive. Si ses parents remarquent un petit callus sous sa peau un vendredi, dimanche, il pourrait s’être transformé en une plaque osseuse importante. Il n’y a pas de traitement préventif ou curatif, au-delà de subir des interventions chirurgicales fréquentes pour enlever le nouvel os.

L’inquiétude de Martinón est évidente. “On a toujours un retard sur la maladie”, reconnaît le médecin, chef de service de pédiatrie à l’hôpital clinique universitaire de Saint-Jacques-de-Compostelle. « Nous avons essayé beaucoup de choses, tout ce qui avait du sens. Et à ce jour, nous avons échoué. C’est la vérité », dit-il. « Vous faites admettre une patiente, mais vous n’avez rien à lui proposer. Pas seulement nous : personne au monde.

Les jumeaux ont un lien si spécial que “je” et “nous” deviennent interchangeables. Cayetana et Celia ont grandi heureuses dans le village de pêcheurs de Portosin, mais sans comprendre pourquoi, si elles étaient identiques, la maladie les rendait de plus en plus différentes. L’ADN est un livre d’instructions qui est présent dans chaque cellule. Il est écrit avec environ trois milliards de lettres, qui sont les initiales de composés chimiques contenant différentes quantités de carbone, d’hydrogène, d’oxygène et d’azote. La mutation des sœurs implique la perte de seulement quatre lettres : G, A, C et T, les initiales de guanine (C₅H₅N₅O), adénine (C₅H₅N₅), cytosine (C₄H₅N₃O) et thymine (C₅H₆N₂O₂). Ces quatre lettres manquantes provoquent l’inactivation du gène GNAS, responsable de la prévention de la formation osseuse au mauvais endroit.

Les plaques osseuses poussent parfois comme des aiguilles, explique la mère des filles. “Caye m’a dit qu’elle ne savait pas ce que c’était que de vivre une journée sans douleur”, poursuit Loló Suárez. Désespérés par le manque de recherche sur la maladie, les parents ont décidé en 2016 de créer une organisation pour corriger la situation : l’Association galicienne de l’hétéroplasie osseuse progressive. Ils ont déjà levé plus de 200 000 € (225 000 $), principalement destinés au financement de l’équipe scientifique. Mais l’horloge continue de tourner. Cayetana, intelligente et joyeuse, accepte l’amputation de ses jambes avec une dose d’humour noir. L’autre jour, à la maison, sa mère a dit : « Ça sent les pieds ici ! A quoi la jeune fille a répondu en riant: “Eh bien, ce n’est pas le mien, maman!”

Le généticien Antonio Salas, co-directeur du groupe de recherche, explique sa principale hypothèse. Les parents n’ont pas la mutation, elle a donc dû apparaître après la fécondation de l’ovule, avant que l’embryon ne se sépare en deux pour que les deux sœurs identiques puissent commencer à se développer. Si l’ADN est une séquence de lettres, les changements épigénétiques sont des composés chimiques qui agissent comme des signes de ponctuation qui peuvent altérer le message. Lors de la formation des ovules et des spermatozoïdes, ces marques s’ajoutent à l’ADN et peuvent provoquer l’activation ou la désactivation d’un gène, selon qu’il a été hérité du père ou de la mère. Ce phénomène complexe, connu sous le nom d’empreinte, dicte le fonctionnement du gène GNAS, “l’un des plus complexes du génome humain”, selon Salas.

Les chercheurs pensent que les deux sœurs partagent la même mutation, mais Cayetana possède également une empreinte qui provoque l’activation ou la désactivation du gène GNAS dans certaines parties de son corps. C’est ce que les scientifiques appellent le mosaïcisme : la jeune fille aurait deux types de cellules, chacune avec une composition épigénétique différente. « Tout cela est spéculatif. Malheureusement, nous manquons de preuves. Nous pourrions nous tromper complètement », admet Salas, professeur à la faculté de médecine de l’université de Saint-Jacques-de-Compostelle.

La biochimiste mexicaine María José Currás a soutenu sa thèse de doctorat, sur Cayetana et Celia, en janvier. Le document – qui commence par une humble citation de l’érudite du XVIIe siècle Sor Juana Inés de la Cruz : « Étudier pour ignorer moins » – énumère tous les efforts du groupe de Saint-Jacques-de-Compostelle. Les chercheurs ont analysé les lettres de l’ADN des filles, les marques de leur épigénome, les protéines produites avec ces recettes génétiques et même les molécules intermédiaires. La différence entre Cayetana et Celia n’est pas encore apparue. « L’hétéroplasie osseuse progressive, au niveau cellulaire, se comporte comme un cancer. Ici, la prolifération est celle des cellules qui produisent des os, alors qu’elles ne le devraient pas », explique Currás.

Le docteur Fred Kaplan a découvert la maladie en 1994 après avoir étudié 125 patients atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (ou syndrome de Stoneman), une autre pathologie inhabituelle dans laquelle le muscle se transforme en os. Kaplan, de l’Université de Pennsylvanie, a noté que certaines des personnes touchées ne présentaient pas les symptômes habituels, comme une malformation congénitale caractéristique des gros orteils, et a décrit une nouvelle maladie, avec ses propres particularités. Le médecin américain a sa propre hypothèse : « Je crois que les jumelles partagent la même mutation, mais la sœur la plus atteinte a probablement eu une deuxième mutation très tôt dans le développement de l’embryon, dans le gène GNAS lui-même ou dans un autre qui interagit avec lui. .”

Le chimiste David Liu de l’Université de Harvard est une autorité internationale dans l’étude des maladies rares d’origine génétique. Liu suggère également l’existence d’un “autre facteur perturbateur” chez Cayetana, soit une deuxième mutation spontanée, soit une différence de régulation des gènes. « Ces facteurs modulateurs peuvent être très difficiles à trouver. Il est peu probable que les médecins aient pu identifier et exclure toutes les variations génétiques et épigénétiques possibles entre les jumeaux », a-t-il déclaré à EL PAÍS.

Antonio Salas soupçonne que la solution de l’énigme réside dans l’épigénétique, mais il n’exclut pas la deuxième hypothèse de mutation. « C’est une possibilité, mais ce n’est pas mon pari préféré. Ce serait comme gagner deux fois à la loterie », explique-t-il. Sa collègue Sara Pischedda, une biologiste italienne, explique que l’équipe a déjà recherché ces différences épigénétiques dans le sang des jumeaux. “Le résultat, c’est que les filles sont les mêmes”, dit-elle. L’étape suivante consiste à rechercher des différences dans d’autres tissus, tels que la peau, les muscles et les os calcifiés de Cayetana. “Il y a tout un monde, et nous en sommes probablement au début”, prévient Pischedda.

Loló Suárez et Eduardo Agraso continuent d’espérer, mais ils ne se trompent pas. Les amputations n’ont pas arrêté la maladie de leur fille. Les muscles de son corps continuent de se transformer en os. « Nous sommes réalistes quant au fait que quelque chose pourrait ne pas être réalisé à temps pour aider Cayetana, mais nous serons satisfaits si tout cet argent et les efforts que nous avons déployés peuvent aider n’importe quel autre enfant », déclare Suárez. “Je serais aussi la mère la plus heureuse du monde, même si cela ne vient pas pour ma fille.”

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