Le SSPT et la dépression ont des dérégulations moléculaires cérébrales communes et distinctes

Une approche globale qui examine l’intersection de plusieurs processus biologiques est nécessaire pour élucider le développement des troubles liés au stress. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de Hôpital McLeanmembre du Messe du général Brigham Le système de santé, en collaboration avec des collègues de l’Université du Texas à Austin et du Lieber Institute for Brain Development, a découvert des changements moléculaires à la fois partagés et distincts dans les régions du cerveau, les couches génomiques, les types de cellules et le sang chez les individus souffrant de trouble de stress post-traumatique (SSPT) et de maladies majeures. trouble dépressif (TDM). Ces résultats, publiés le 24 mai dans Science , pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements et biomarqueurs.

« Le SSPT est une pathologie complexe. Nous avons dû extraire des informations dans plusieurs régions du cerveau et processus moléculaires pour capturer les réseaux biologiques en jeu », a déclaré le premier auteur. Nikolaos P. Daskalakis, MD, PhD, directeur du laboratoire de neurogénomique et de bioinformatique translationnelle de l’hôpital McLean et professeur agrégé de psychiatrie à la Harvard Medical School.

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Les troubles liés au stress se développent au fil du temps, résultant de modifications épigénétiques provoquées par l’interaction entre la susceptibilité génétique et l’exposition au stress traumatique. Des études antérieures ont découvert des facteurs hormonaux, immunitaires, méthylomiques (épigénétiques) et transcriptomiques (ARN), principalement dans des échantillons périphériques contribuant à ces maladies, mais l’accès limité aux tissus cérébraux post-mortem de patients atteints du SSPT a limité la caractérisation des changements moléculaires cérébraux au niveau approprié. échelle.

“Nos principaux objectifs de cette étude étaient d’interpréter et d’intégrer l’expression différentielle des gènes et des protéines, les altérations épigénétiques et l’activité des voies à travers nos cohortes cérébrales post-mortem dans le cadre du SSPT, de la dépression et des contrôles neurotypiques”, a déclaré l’auteur principal. Kerry Ressler, MD, Ph.D., directeur scientifique et directeur de la Division des troubles dépressifs et anxieux et du laboratoire de neurobiologie de la peur de l’hôpital McLean, et professeur de psychiatrie à la Harvard Medical School. “Nous avons essentiellement combiné la biologie des circuits avec de puissants outils multi-omiques pour approfondir la pathologie moléculaire à l’origine de ces troubles.”

Pour cela, l’équipe a analysé les données multi-omiques de 231 sujets témoins SSPT, TDM et neurotypiques, ainsi que de 114 individus issus de cohortes de réplication pour détecter les différences dans trois régions cérébrales : le cortex préfrontal médial (mPFC), le gyrus denté de l’hippocampe (DG) et le centre. noyau de l’amygdale (CeA). Ils ont également effectué le séquençage de l’ARN mononucléaire (snRNA-seq) de 118 échantillons de PFC pour étudier les modèles spécifiques au type de cellule et évalué les protéines sanguines chez plus de 50 000 participants de la biobanque britannique afin d’isoler les biomarqueurs clés associés aux troubles liés au stress. Enfin, le chevauchement de ces gènes clés du processus pathologique cérébral a été comparé aux gènes de risque basés sur les études d’association pangénomique (GWAS) afin d’identifier le risque de SSPT et de TDM.

Les individus atteints du SSPT et du MDD partageaient tous deux une expression génique et des exons altérés dans le mPFC, mais différaient par la localisation des changements épigénétiques. Une analyse plus approfondie a révélé que les antécédents de traumatismes infantiles et de suicides étaient de puissants facteurs de variations moléculaires dans les deux troubles. Les auteurs ont noté que les signaux de la maladie MDD étaient plus fortement associés aux résultats spécifiques aux hommes, ce qui suggère que les différences entre les sexes pourraient être à l’origine du risque de maladie.

Les principaux gènes et voies associés à la maladie dans les régions, les caractéristiques omiques et/ou les traits impliquaient des processus biologiques dans les cellules neuronales et non neuronales. Ceux-ci comprenaient des régulateurs moléculaires et des facteurs de transcription, ainsi que des voies impliquées dans la fonction immunitaire, le métabolisme, la fonction des mitochondries et la signalisation des hormones de stress.

“Comprendre pourquoi certaines personnes développent le SSPT et la dépression et d’autres non est un défi majeur”, a déclaré l’enquêteur. Charles B. Nemeroff, MD, PhD, directeur du Département de psychiatrie et des sciences du comportement de la Dell Medical School de l’UT Austin. « Nous avons découvert que les cerveaux des personnes atteintes de ces troubles présentent des différences moléculaires, notamment au niveau du cortex préfrontal. Ces changements semblent affecter des éléments tels que notre système immunitaire, le fonctionnement de nos nerfs et même le comportement de nos hormones de stress.

Les composantes génétiques des travaux s’appuient sur une étude publiée le mois dernier par des chercheurs dont Ressler et Daskalakis dans Génétique naturelle, dans lequel ils ont identifié 95 emplacements, ou locus dans le génome (dont 80 nouveaux) associés au SSPT. Leurs analyses multi-omiques ont trouvé 43 gènes responsables potentiels de la maladie.

Les chercheurs n’ont désormais pu révéler qu’un chevauchement limité entre les principaux gènes et ceux impliqués dans les études GWAS, soulignant le fossé dans la compréhension actuelle entre le risque de maladie et les processus pathologiques sous-jacents. En revanche, ils ont découvert de plus grandes corrélations entre les multi-omiques cérébraux et les marqueurs sanguins.

“Nos résultats soutiennent le développement de biomarqueurs sanguins informés par le cerveau pour un profilage en temps réel”, a déclaré Daskalakis.

Ressler a ajouté : « Ces biomarqueurs pourraient aider à surmonter les défis actuels liés à l’obtention de biopsies cérébrales pour faire progresser de nouveaux traitements. »

Les limites de l’étude incluent les biais inhérents à la recherche post-mortem sur le cerveau, notamment la sélection de la population, l’évaluation clinique, les comorbidités et l’état de fin de vie. Les auteurs préviennent également qu’ils n’ont pas entièrement caractérisé tous les sous-types et états cellulaires, et que de futures études sont nécessaires pour comprendre les signaux moléculaires contrastés dans les régions omiques ou cérébrales.

L’équipe prévoit d’utiliser cette base de données comme base pour une analyse future de la façon dont les facteurs génétiques interagissent avec les variables environnementales pour créer des effets sur les maladies en aval.

« En apprendre davantage sur les bases moléculaires de ces affections, le SSPT et le TDM, dans le cerveau ouvre la voie à des découvertes qui mèneront à des outils thérapeutiques et diagnostiques plus efficaces. Ce travail a été possible grâce aux dons de cerveaux au Lieber Institute Brain Repository provenant de familles dont les proches sont décédés de ces maladies », a déclaré Joël Kleinman, MD, PhD, directeur associé des sciences cliniques à l’Institut Lieber pour le développement du cerveau. « Nous espérons que nos recherches apporteront un jour un soulagement aux personnes aux prises avec ces troubles et à leurs proches. »

Référence : Daskalakis NP, Iatrou A, Chatzinakos C et al. Dissection de la biologie des systèmes du SSPT et du TDM dans les régions du cerveau, les types de cellules et le sang. Science. 2024. est ce que je: 10.1126/science.adh3707

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2024-05-23 21:05:37
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