Le rôle d’une séquence Alu du gène TBXT dans votre absence de queue

L’association entre un seul gène et un trait complexe est très rare, mais elle fait la une des journaux. Il existe environ 140 gènes associés au fait de ne pas avoir de queue. Il est publié dans Nature que l’insertion d’un élément Alu (AluY) dans l’intron 5 du gène TBXT, qui se couple dans l’ARN transcrit à un autre élément Alu inversé (AluSx1) dans l’intron 6, produit un épissage alternatif de la protéine Tbxt sans l’exon 6. Chez la souris modélise un changement similaire dans ce gène produit la perte de la queue. Le gène TBXT est impliqué dans le développement de la notocorde embryonnaire, précurseur de la colonne vertébrale. À la fin de la quatrième semaine du développement embryonnaire humain, une queue apparaît, qui disparaît au début de la huitième semaine, laissant un vestige de queue, le coccyx, là où se termine votre colonne vertébrale. Comme effet secondaire, l’isoforme Tbxt sans exon 6 induit des défauts dans le tube neural de la souris ; quelque chose qui se produit chez un nouveau-né humain sur mille. La perte de la queue a peut-être contribué à la bipédie, mais à un prix : un risque accru d’anomalies du tube neural.

J’ai trouvé curieux que cet article ait mis autant de temps à être publié. Son préimpression Il est apparu sur bioRxiv en septembre 2021, générant une large couverture médiatique. Personne ne s’attendait à ce qu’il faille près de 900 jours (2,5 ans) pour être publié après avoir été envoyé à Nature. La raison en est que leurs expériences avec des souris humanisées n’ont pas été concluantes. La mutation observée chez les hominoïdes n’a pas entraîné la perte de la queue chez toutes les souris (elle a donné naissance à tout le spectre du trait, des souris sans queue aux souris à queue complète). Le premier auteur, Bo Xia, qui après une blessure au coccyx a décidé d’étudier ce sujet pour sa thèse de doctorat à l’Université de New York (NYU), avait besoin d’une expérience définitive et concluante. Comme indiqué dans l’article lui-même, par pur hasard, il a découvert qu’en insérant une séquence de 220 paires de bases de l’intron 6 dans l’intron 5 du gène TBXT chez la souris, un épissage alternatif similaire à celui des humains était obtenu. Avec cette idée, il a réussi l’expérience ; Pour ce faire, il a inséré 297 paires de bases (de la même longueur que l’AluY humain) de l’intron 5, mais inversées, dans l’intron 6 ; Ainsi, il a imité chez la souris l’insertion observée chez l’homme et a obtenu que toutes les souris naissent sans queue. Cette expérience a confirmé son hypothèse et lui a permis de passer l’examen par les pairs en Nature. En fait, Xia est déjà postdoctorante à l’Université Harvard et au Broad Institute (MIT/Harvard).

Bien sûr, ce n’est pas parce que le rôle du gène TBXT dans l’absence de queue a été révélé que le problème de l’absence de queue est résolu. C’est sûrement un trait polygénique. Il y a au moins 140 gènes impliqués et un seul d’entre eux a été exploré en détail. Les études futures devront clarifier comment tous ces gènes interagissent les uns avec les autres. L’article est Bo Xia, Weimin Zhang,…, Itai Yanai, « Sur la base génétique de l’évolution de la perte de queue chez les humains et les singes », Nature 626 : 1042-1048 (28 février 2024), doi : (« La base génétique de l’évolution de la perte de queue chez les humains et les singes », prépublication BioRxiv 460388, doi : https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460388). Informations plus informatives dans Miriam K. Konkel, Emily L. Casanova, « Une séquence d’ADN mobile pourrait expliquer la perte de queue chez les humains et les singes », Nature 626 : 958-959 (28 février 2024), doi : https://doi.org/10.1038/d41586-024-00309-z; et la curiosité d’Ewen Callaway, « Comment les humains ont perdu leur queue – et pourquoi la découverte a mis 2,5 ans à être publiée », News, Nature (28 février 2024), doi : https://doi.org/10.1038/d41586-024-00610-x.

À propos, je voudrais souligner que, puisque la queue apparaît dans l’embryon humain à la quatrième semaine, mais se rétracte à la huitième, il n’y a pas à proprement parler une perte de la queue, mais une rétraction embryonnaire. Les études futures devront révéler le mécanisme génétique de cette rétraction. Des experts en développement embryonnaire comme Alfonso Martinez Arias l’ont souligné sur les réseaux sociaux. @AMartinezArias.

Les primates non hominoïdes ont des queues (sauf les babouins, certains macaques et loris), contrairement aux primates hominoïdes (gibbons, orangs-outans, gorilles, chimpanzés et humains). On estime que cette divergence évolutive s’est produite il y a environ 25 millions d’années. Les humains modernes entretiennent entre 3 et 5 vertèbres caudales (il existe une variabilité entre les individus) qui donnent naissance au coccyx. Pour rechercher la cause génétique de l’absence de queue chez l’humain, la première étape consiste à recourir aux outils bioinformatiques. dans la base de données Informatique du génome de la souris (MGI) plus d’une centaine de gènes semblent liés à l’absence ou au raccourcissement de la queue chez la souris. Les plus étudiés avec les gènes Tbxt (Brachyure), Wnt3a et Msgn1.

Bo Xia et ses collègues ont recherché dans MGI des gènes annotés avec « queue manquante » (queue absente), 31 gènes, et avec une « queue vestigiale » (queue résiduelle) la « coupe de colle » (queue courte), 109 gènes. Ils ont ensuite recherché des gènes orthologues chez les primates pour ces 140 gènes. Dans les cellules eucaryotes, comme la vôtre, les gènes sont divisés en introns (partie non codante) et en exons (partie codant pour les protéines) ; L’ADN du gène est entièrement transcrit en un ARN pré-messager, qui est traité par un mécanisme d’épissage (épissagequi se traduit également par ayuste) pour donner naissance à l’ARN messager final, qui ne contient que les exons. Cet ARNm quitte le noyau cellulaire pour être traduit en protéines par les ribosomes. Xia et ses collègues ont recherché des différences dans les exons de ces 140 gènes entre divers primates hominoïdes et non hominoïdes. Ils ont trouvé 85 064 variantes nucléotidiques uniques (SNV), 5 533 délétions et 13 280 insertions spécifiques aux hominoïdes. Mais aucun ne semblait prometteur pour une étude approfondie.

Pour cette raison, il a été décidé de rechercher les séquences non codantes (introns) dans ces 140 gènes. Une séquence Alu dans le sixième intron du gène hominoïde TBXT, appelée AluY, brillait de sa propre lumière. Cette figure présente l’alignement multiple des séquences du gène TBXT chez 20 primates (avec ses huit introns et huit exons, ces derniers de couleurs différentes). Ce gène contient deux autres séquences Alu, à savoir AluSx1 dans le cinquième intron, dans le sens opposé à AluY, et AluSq2 dans le septième intron, dans le même sens qu’AluY. D’ailleurs, les séquences (parfois appelées éléments) Les Alu sont de courts morceaux d’ADN (environ 300 paires de bases) qui se comportent comme des transposons (séquences d’ADN “mobiles”, qui “sautent” entre les générations d’une partie de l’ADN à l’autre). On les appelle Alu car ils ont été découverts grâce à l’endonucléase Alu. Il convient de noter que ces séquences sont une caractéristique génomique des primates (on estime que leur origine évolutive remonte à environ 65 millions d’années) ; les souris manquent de séquences Alu.

La séquence AluY dans le gène TBXT s’est démarquée car les sens d’AluSx1 et d’AluY sont opposés (identiques aux sens d’AluSx1 et d’AluSq2). De plus, les chaînes AluSx1 et AluY sont très similaires, mais dans des directions différentes, elles peuvent donc s’associer dans la structure secondaire du pré-ARNm. Cela suggère qu’ils pourraient être impliqués dans un mécanisme d’épissage alternatif (épissage alternatifoh épissage alternatif); Dans certains gènes eucaryotes, on observe l’absence de certains exons dans l’ARNm qui étaient présents dans le pré-ARNm, ce qui implique qu’un seul gène dans l’ADN peut produire plusieurs protéines différentes. Pour confirmer cela, Xia et ses collègues ont utilisé le logiciel ViennaRNA pour la reconstruction de la structure secondaire de l’ARNm. Comme le montre la figure, une longue structure linéaire est observée en raison de l’appariement de AluSx1 et AluY qui éloigne le sixième exon du gène TBXT dans le pré-ARNm des cinquième et septième exons. Ainsi, lors du traitement de ce pré-ARNm pour donner naissance à l’ARNm final, ledit exon peut être omis. À propos, il peut également y avoir un appariement entre AluSq2 et AluSx1 qui conduit à un ARNm sans les sixième et septième exons ; Dans ce cas, le développement embryonnaire des souris n’arrive pas à terme, il ne s’agit donc pas d’une variante viable.

Grâce à ces mécanismes d’épissage alternatifs, la transcription du gène TBXT conduit à deux ARNm différents : l’ARNm complet, avec tous les exons du premier au huitième, et celui correspondant à la perte de la queue hominoïde, dans laquelle manque l’exon. sixième exon. Pour confirmer ce mécanisme, des études ont été réalisées avec des souris mutantes présentant tous ces variants. Je n’entrerai pas dans les détails de ces études sur les souris (vous savez que je suis partisan de la biologie structurale). Comme je l’ai déjà mentionné, le point clé de ces expériences est que l’absence de séquences Alu chez les souris nous a obligés à simuler ces séquences avec une ingénieuse expérience d’imitation (une idée qui sera sûrement utilisée par d’autres chercheurs intéressés par l’étude de l’Alu). séquences chez des souris modèles). Le principal résultat de l’étude sur la souris est qu’il existe une corrélation entre l’abondance relative des deux isoformes de Tbxt et la longueur de la queue des souris.

En résumé, il a été démontré que l’insertion de la séquence AluY dans un intron du gène TBXT avait un rôle évolutif dans le raccourcissement ou la perte partielle de la queue chez les premiers ancêtres hominoïdes. Cependant, on ne peut pas affirmer que c’est la cause ultime de la perte de queue chez les hominoïdes. Des changements génétiques supplémentaires doivent avoir agi pour stabiliser le phénotype sans queue. Pour cette raison, de futures études sont nécessaires (sur les 140 gènes identifiés ou même sur de nouveaux gènes à identifier) ​​pour révéler la cause polygénique du fait que vous et moi manquons de queue. Les traits complexes sont toujours polygéniques. Mais la nouvelle étude nous emmène également plus loin. Le génome humain contient environ 1,8 million de copies de transposons, dont un million sont des séquences Alu (plus de 60 % sont situées dans des introns). La recherche systématique de paires de séquences Alu de sens opposés, qui pourraient être associées à des épissages alternatifs, pourrait permettre de révéler leurs fonctions biologiques et leur éventuel impact sur certaines pathologies. Comme toujours en science, chaque nouvelle étude est un premier pas sur un long chemin encore à parcourir.