Le remodeleur de chromatine CHD4 soutient la survie des cellules du sarcome d’Ewing en contrôlant l’architecture globale de la chromatine | Recherche contre le cancer

Le sarcome d’Ewing est un cancer agressif caractérisé par une réponse défectueuse aux dommages à l’ADN conduisant à une sensibilité accrue aux agents génotoxiques. Mécaniquement, le sarcome d’Ewing est piloté par le facteur de transcription de fusion EWS-FLI1 qui reprogramme l’épigénome des cellules tumorales. Le complexe NuRD est un régulateur important de la fonction de la chromatine, contrôlant à la fois l’expression des gènes et la réparation des dommages à l’ADN, et a été associé à l’activité EWS-FLI1. Ici, un écran d’inactivation CRISPR/Cas9 axé sur NuRD a identifié l’hélicase CHD4 comme essentielle à la prolifération cellulaire du sarcome d’Ewing. L’inactivation de CHD4 a induit la mort des cellules tumorales par apoptose et la formation de colonies abolie. Bien que CHD4 et NuRD soient co-localisés avec EWS-FLI1 au niveau des amplificateurs et des super-amplificateurs, CHD4 a favorisé la survie des cellules du sarcome d’Ewing non pas en modulant l’activité d’EWS-FLI1 et son programme d’expression génique oncogène, mais en régulant la structure de la chromatine. L’épuisement de CHD4 a conduit à une augmentation globale de l’accessibilité de l’ADN et à l’induction de dommages spontanés à l’ADN, entraînant une susceptibilité accrue aux agents endommageant l’ADN. La perte de CHD4 a retardé la croissance tumorale in vivo, augmenté la survie globale et l’association à l’inhibition de la PARP par le traitement à l’olaparib a encore supprimé la croissance tumorale. Collectivement, ces résultats mettent en évidence la sous-unité NuRD CHD4 en tant que cible thérapeutique dans le sarcome d’Ewing pouvant potentialiser l’activité antitumorale des agents génotoxiques.