Le potentiel de la greffe de selles : efficace contre une bactérie agressive et prometteur en oncologie | Santé et bien-être

Il existe un écosystème de millions de microbes, tels que des bactéries, des virus, des champignons ou des archées, qui peuplent l’intestin humain et jouent un rôle clé dans la santé. Tous, leur matériel génétique, les substances qu’ils sécrètent et les relations qu’ils établissent entre eux, constituent le microbiome intestinal, une sorte d’organe invisible qui interagit avec le reste de l’organisme. Si tout est en ordre et en harmonie, il y a la santé ; mais quand quelque chose est dérégulé dans cet univers microbien – en raison de l’utilisation d’antibiotiques ou de la montée de certains agents pathogènes, par exemple – des problèmes apparaissent.

Le potentiel du microbiome comme médiateur de la santé et de la maladie est encore à l’étude, mais des stratégies thérapeutiques ont déjà été trouvées qui démontrent sa pertinence pour le bien-être humain : la transplantation de microbiote fécal, qui consiste à utiliser des matières fécales pour implanter dans l’intestin d’un patient le microbes intestinaux d’un donneur sain afin de restaurer sa flore endommagée, est déjà utilisé en pratique clinique. Selon une revue scientifiqueest plus efficace que les antibiotiques dans le traitement des infections récurrentes par la bactérie Clostridioides difficile et peut avoir une marge dans la colite ulcéreuse. La communauté scientifique continue cependant à affiner cette technique et à chercher de nouvelles indications, comme dans le domaine de la santé mentale ou pour améliorer l’effet de l’immunothérapie dans le cancer.

L’idée d’utiliser les excréments – et ses microbes – à des fins thérapeutiques n’est pas nouvelle. Déjà au IVe siècle en Chine, l’utilisation de la soi-disant “soupe jaune”, une suspension fécale utilisée pour traiter les intoxications alimentaires graves et la diarrhée. Les Bédouins ont également consommé des excréments de chameau pour traiter la dysenterie, et les soldats allemands de la Seconde Guerre mondiale pendant la campagne nord-africaine ont reçu des bactéries intestinales dans le même but.

C’est dans les années 1980 qu’il a commencé à être utilisé pour le traitement des infections par Clostridioides difficile (C.difficile), explique Jordi Guardiola, chef du service Système Digestif de l’Hôpital de Bellvitge à Barcelone et l’un des responsables de l’Unité d’Étude du Microbiome de son centre : « C’est une infection étroitement liée à l’utilisation d’antibiotiques. Produit une profonde dysbiose [una alteración del equilibrio microbiano]. La C.difficile il est capable de former des spores qui vivent partout et durent longtemps. Nous avons sûrement été en contact avec eux, mais rien n’arrive aux adultes en bonne santé. En prenant un antibiotique, cependant, la dysbiose est favorisée et les spores germent et, s’il y a ce déséquilibre, il y a un plus grand risque que la toxine produise une inflammation », relate-t-il. La dysbiose entraîne la perte de diversité microbienne : les micro-organismes bénéfiques disparaissent au profit de l’expansion d’autres potentiellement nocifs.

Guardiola souligne le paradoxe de l’utilisation d’antibiotiques pour traiter une infection alimentée précisément par l’utilisation de ces mêmes médicaments : « Une maladie favorisée par les antibiotiques, on la traite avec plus d’antibiotiques : on tue la bactérie, mais on provoque plus de dysbiose et c’est ce qui augmente le risque de récidive», prévient-il. Ce microbe très résistant peut provoquer des diarrhées potentiellement mortelles et, après la première infection, 30 % des patients traités par antibiotiques rechutent ; après le deuxième épisode, la probabilité d’un troisième est de 60 %.

En pratique clinique, le recours à la transplantation de microbiote fécal est déjà utilisé pour le traitement de cette maladie. Par une coloscopie, avec un lavement, des gélules orales ou une sonde nasogastrique, entre autres méthodes, on administre au patient des matières fécales contenant le microbiote intestinal d’un donneur sain : la technique permet de restaurer la flore et d’augmenter la diversité microbienne. Une étude publiée dans la revue Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre (NEJM) en 2013, il a confirmé le succès retentissant : 93 % des patients ont été guéris avec la greffe et seulement 31 % avec un antibiotique. “L’étude s’est arrêtée. [antes de tiempo] car le bénéfice était très élevé », se souvient Guardiola.

Une étude récente de Cochrane, le réseau indépendant de chercheurs analysant les preuves scientifiques, a conclu que la transplantation fécale “conduit probablement à une résolution considérablement accrue de l’infection récurrente avec C. difficile par rapport aux traitements antibiotiques alternatifs », comme la vancomycine. Rosa del Campo, microbiologiste à l’hôpital Ramón y Cajal de Madrid, se félicite du résultat de l’examen, bien que ce ne soit pas nouveau pour elle. « A partir de la troisième récidive, cela se produit. Et les gens l’acceptent très bien. Mais nos cliniciens préfèrent envisager d’autres options, comme la fidaxomicine [otro antibiótico]parce qu’ils pensent que nous courons certains risques », avoue le microbiologiste.

Le melon sur les risques de cette stratégie thérapeutique est encore ouvert. L’examen scientifique conclut, dans ce cas, que cette technique “conduit probablement à une petite réduction des effets secondaires graves”, mais les auteurs admettent la “préoccupation” quant à la possibilité que, dans la greffe, des agents pathogènes puissent être introduits qui provoquent des effets secondaires indésirables: “Des événements graves, notamment la mortalité, le choc septique, la pneumonie par aspiration et le mégacôlon toxique, ont été signalés”, reflètent-ils. Del Campo assume les dangers, mais il y a aussi les contrôles, il nuance : « Il y a des risques de [introducir] des choses qu’on ne sait pas, mais les donneurs sont des gens sains et super contrôlés. En Espagne, nous avons toujours des contrôles pour détecter les bactéries résistantes aux antibiotiques dans les matières fécales », illustre-t-il.

Tout le monde ne vaut pas un donateur. Les profils sont méticuleusement surveillés – “Si vous avez un taux de cholestérol élevé, nous l’excluons”, déclare Del Campo – et ils sont suivis pendant un certain temps pour s’assurer qu’ils continuent d’être des personnes en bonne santé. Le risque zéro n’existe pas, mais le danger de transmission d’infections, par exemple, n’inquiète pas trop les experts, souligne Guardiola : « Au contraire : normaliser un microbiote rend plus sain, évite de développer une septicémie intestinale. Ce qui nous inquiète maintenant, c’est que la prédisposition à tomber malade est transférée. C’est plus théorique, mais à proprement parler, si une maladie apparaît chez un donneur, le receveur doit être surveillé. Nous transférons beaucoup de choses dont nous ne savons pas ce qu’elles sont.”

La recherche sur le microbiome se poursuit. Autre Revue Cochrane sur son rôle dans les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) – une maladie auto-immune qui affecte l’intestin, où le système immunitaire attaque par erreur les tissus sains – produit des résultats plus mitigés : les chercheurs concluent qu’il “pourrait augmenter la proportion de personnes atteintes de colite ulcéreuse”. [un tipo de EII] qui parviennent à contrôler la maladie », mais voient des données « incertaines » sur le risque d’effets indésirables ou d’amélioration de la qualité de vie. Il n’est pas clair non plus qu’il serve à la rémission des patients atteints de la maladie de Crohn (un autre type de MII) ou au maintien d’une éventuelle rémission de l’une ou l’autre de ces deux affections.

Aucun résultat dans la maladie de Crohn

« Il existe une association claire entre la dysbiose et les MICI, ce qui a conduit à croire que si vous normalisez ce déséquilibre, vous pouvez réduire la maladie. La majorité des études randomisées sur la rectocolite hémorragique ont été positives, mais pas toutes », témoigne Guardiola. Del Campo souligne que, pour que cela fonctionne, dans la colite “ils n’ont pas besoin d’être des patients à long terme”: “Dans ces cas, le système immunitaire est déjà tellement altéré que même si vous changez la bactérie, cette inflammation n’est plus s’en va », justifie-t-il. Dans la maladie de Crohn, les experts consultés s’accordent à dire, la situation est plus hétérogène, “il y a moins de données” et ça ne marche pas tout à fait.

En dehors de la pathologie intestinale, la transplantation fécale est également à l’étude. Par exemple, souligne Del Campo, dans les infections urinaires à répétition : « C’est à l’étude. Il s’agit de modifier les écosystèmes intestinaux au cas où des uropathogènes s’y seraient cachés. L’alternative est de prendre des antibiotiques à faible dose tous les jours de l’année. Guardiola pointe également des possibilités “pour la prévention du sepsis à germes multi-résistants” ou pour l’oncologie : “Il existe une relation claire entre la dysbiose et l’efficacité de l’immunothérapie et des essais sont menés pour améliorer le traitement du cancer”, précise-t-il. UN petite étude Publié dans Science ont montré que, chez les patients atteints de mélanome métastatique, la transplantation fécale était associée à des “changements favorables” dans les cellules immunitaires et l’expression des gènes dans l’environnement tumoral.

Il existe également des pousses vertes en santé mentale qui valorisent l’axe intestin-cerveau, ce chemin de connexion bidirectionnel entre les deux organes. Dans un patient atteint de trouble bipolairePar exemple, des médecins australiens ont obtenu une réduction des symptômes après la greffe et ont exclu un éventuel effet placebo : « Je me sentais incroyable, comme si un poids avait été enlevé de mes épaules. Comme s’il avait repris son souffle pour la première fois depuis des années”, a déclaré le patient lui-même après l’intervention, dont les déclarations ont été recueillies dans l’étude. Une revue scientifique Avec des études humaines et précliniques, il a également trouvé des “preuves solides” pour le traitement et la transmission de maladies psychiatriques par la transplantation fécale. « Toutes les études ont trouvé une diminution des symptômes et des comportements dépressifs et anxieux à la suite de la transplantation de microbiote sain. L’inverse a également été constaté, avec la transmission de symptômes et de comportements dépressifs et anxieux résultant de la transplantation de microbiote de donneurs malades psychiatriques à des receveurs sains.

La communauté scientifique continue d’enquêter, également avec des cocktails de bactéries bien caractérisés et conçus en laboratoire pour contrôler ce qui est administré dans la greffe. L’agence de régulation américaine (FDA) a approuvé en novembre le premier biopharmaceutique de microbiote fécal préemballé pour la Clostridioides difficile. “La vraie limite que nous avons est la connaissance, la base de connaissances qui nous manque”, suppose Del Campo. Guardiola est d’accord : « Nous avons beaucoup à apprendre. Nous avons toujours été très prudents avec la relation entre dysbiose et maladie : sauf dans Clostridioides, la causalité n’est pas prouvée. Et trouver des associations ne signifie pas une causalité.

De nombreux doutes restent à lever. Un article paru dans le magazine Hôte cellulaire et microbe souligne que même la compréhension mécaniste du fonctionnement de la transplantation fécale dans C.difficile, c’est “incomplet” et ils ne savent pas pourquoi cette technique ne marche pas chez certains patients. Par exemple, soutiennent-ils, les facteurs écologiques, tels que le régime alimentaire ou la génétique du receveur, n’ont pas été pris en compte dans les études précédentes “et peuvent être les chaînons manquants dans ces cas d’échec de greffe”, postulent-ils.

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