Le maraviroc, médicament contre le VIH, s’attaque à la démence et à la maladie de Huntington

Un médicament contre le VIH aide à protéger contre l’accumulation de protéines liées à la démence dans le cerveau des souris.

Des scientifiques de Cambridge ont montré comment la capacité du cerveau à éliminer les protéines toxiques est altérée dans la maladie de Huntington et d’autres formes de démence – et comment, dans une étude sur des souris, un médicament anti-VIH réutilisé a pu restaurer cette fonction, aidant à prévenir cette accumulation dangereuse. et ralentir la progression de la maladie.

Une caractéristique commune des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington et diverses formes de démence est l’accumulation dans le cerveau de grappes – appelées agrégats – de protéines mal repliées, telles que la huntingtine et la tau. Ces agrégats entraînent la dégradation et la mort éventuelle des cellules cérébrales et l’apparition de symptômes.

Une méthode que notre corps utilise pour se débarrasser des matières toxiques est l’autophagie, ou « auto-alimentation », un processus par lequel les cellules « mangent » les matières indésirables, les décomposent et les rejettent. Mais ce mécanisme ne fonctionne pas correctement dans les maladies neurodégénératives, ce qui signifie que le corps n’est plus capable de se débarrasser des protéines mal repliées.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Neuron, une équipe du Cambridge Institute for Medical Research et du UK Dementia Research Institute de l’Université de Cambridge a identifié un processus qui empêche l’autophagie de fonctionner correctement dans le cerveau de modèles murins de la maladie de Huntington et un forme de démence – et surtout, a identifié un médicament qui aide à restaurer cette fonction vitale.

L’équipe a mené ses recherches en utilisant des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour développer des formes de la maladie de Huntington ou un type de démence caractérisé par l’accumulation de la protéine tau.

Le cerveau et le système nerveux central ont leurs propres cellules immunitaires spécialisées, appelées microglies, qui devraient protéger contre les matières indésirables et toxiques. Dans les maladies neurodégénératives, la microglie entre en action, mais de manière à entraver le processus d’autophagie.

En utilisant des souris, l’équipe a montré que dans les maladies neurodégénératives, la microglie libère une suite de molécules qui activent à leur tour un interrupteur à la surface des cellules. Lorsqu’il est activé, cet interrupteur – appelé CCR5 – altère l’autophagie, et donc la capacité du cerveau à se débarrasser des protéines toxiques. Ces protéines s’agrègent ensuite et commencent à causer des dommages irréversibles au cerveau – et en fait, les protéines toxiques créent également une boucle de rétroaction, conduisant à une activité accrue de CCR5, permettant une accumulation encore plus rapide des agrégats.

Le professeur David Rubinsztein de l’Institut britannique de recherche sur la démence de l’Université de Cambridge, auteur principal de l’étude, a déclaré : « La microglie commence à libérer ces substances chimiques bien avant que les signes physiques de la maladie ne soient apparents. Cela suggère – comme nous l’avions prévu – que si nous voulons trouver des traitements efficaces pour des maladies telles que la maladie de Huntington et la démence, ces traitements devront commencer avant qu’un individu ne commence à présenter des symptômes.

Lorsque les chercheurs ont utilisé des souris élevées pour “inhiber” l’action de CCR5, ils ont découvert que ces souris étaient protégées contre l’accumulation de huntingtine et de tau mal repliées, ce qui entraînait moins d’agrégats toxiques dans le cerveau par rapport aux souris témoins.

Cette découverte a conduit à des indices sur la façon dont cette accumulation pourrait à l’avenir être ralentie ou empêchée chez l’homme. Le commutateur CCR5 n’est pas seulement exploité par les maladies neurodégénératives – il est également utilisé par le VIH comme une « porte » vers nos cellules. En 2007, les États-Unis et l’Union européenne ont approuvé un médicament appelé maraviroc, qui inhibe le CCR5, comme traitement du VIH.

L’équipe a utilisé le maraviroc pour traiter les souris atteintes de la maladie de Huntington, administrant le médicament pendant quatre semaines lorsque les souris avaient deux mois. Lorsque les chercheurs ont examiné le cerveau des souris, ils ont constaté une réduction significative du nombre d’agrégats de huntingtine par rapport aux souris non traitées. Cependant, comme la maladie de Huntington ne se manifeste chez la souris que par des symptômes légers après 12 semaines, même sans traitement, il était trop tôt pour voir si le médicament aurait un impact sur les symptômes de la souris.

Le même effet a été observé chez les souris atteintes de démence. Chez ces souris, non seulement le médicament a réduit la quantité d’agrégats tau par rapport aux souris non traitées, mais il a également ralenti la perte de cellules cérébrales. Les souris traitées ont obtenu de meilleurs résultats que les souris non traitées lors d’un test de reconnaissance d’objets, ce qui suggère que le médicament a ralenti la perte de mémoire.

Le professeur Rubinsztein a ajouté : « Nous sommes très enthousiasmés par ces découvertes car nous n’avons pas seulement trouvé un nouveau mécanisme sur la façon dont notre microglie accélère la neurodégénérescence, nous avons également montré que cela peut être interrompu, potentiellement même avec un traitement existant et sûr.

« Le maraviroc n’est peut-être pas en soi la solution miracle, mais il montre une voie à suivre possible. Au cours du développement de ce médicament en tant que traitement du VIH, un certain nombre d’autres candidats ont échoué en cours de route parce qu’ils n’étaient pas efficaces contre le VIH. Nous pouvons constater que l’un d’entre eux fonctionne efficacement chez l’homme pour prévenir les maladies neurodégénératives.

Référence : “La signalisation CCR5 microgliale à neuronale régule l’autophagie dans la neurodégénérescence” par Beatrice Paola Festa, Farah H. Siddiqi, Maria Jimenez-Sanchez, Hyeran Won, Matea Rob
Alvin Djajadikerta, Eleanna Stamatakou et David C. Rubinsztein, 26 avril 2023, Neurone.
DOI : 10.1016/j.neuron.2023.04.006

La recherche a été soutenue par

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>Alzheimer[{“attribute=””>Alzheimer’s Research UK, le UK Dementia Research Institute, Alzheimer’s Society, Tau Consortium, Cambridge Centre for Parkinson-Plus, Wellcome et le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.