Le jaktinib présente un avantage significatif par rapport à l’hydroxyurée dans la myélofibrose intermédiaire-2/à haut risque

Les patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire 2 ou élevé qui ont reçu le jaktinib, un nouvel inhibiteur de JAK/ACVR1, ont présenté une amélioration statistiquement significative de la proportion de patients présentant une réduction du volume de la rate d’au moins 35 % par rapport au départ (RVS35) à la semaine 24 par rapport à ceux qui ont été traités avec de l’hydroxyurée, selon les résultats de l’étude de phase 3 ZGJAK016 (NCT04617028). Ces résultats ont été présentés au congrès de l’EHA 2023 et ont atteint le critère d’évaluation principal de l’essai.

Au 28 avril 2022, date limite des données, les résultats de l’analyse intermédiaire de l’étude ont montré que le taux de RVS35 évalué par le comité d’examen indépendant (CRI) sur 24 semaines était de 72,3 % (IC à 95 %, 57,4 % à 84,4 %) dans la bras jaktinib (n = 47) contre 17,4 % (IC à 95 %, 5,0 %-38,8 %) dans le bras hydroxyurée (n = 23 ; P ≤ .0001). De plus, les meilleurs taux de réponse de la rate étaient de 80,9 % contre 26,1 %, respectivement (P ≤ .0001). Le pourcentage de variation maximale médiane du volume de la rate par rapport au départ selon l’évaluation de l’IRC était de -46,6 % contre -18,5 %, respectivement.

“Trois inhibiteurs de JAK à petites molécules ont été approuvés pour la myélofibrose par la FDA, y compris le ruxolitinib [Jakafi]fédratinib [Inrebic]et pacritinib [Vonjo]», a déclaré Jie Jin, MD, PhD, professeur de médecine au Département d’hématologie, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, à Hangzhou, en Chine, lors de la présentation. “Actuellement en Chine, le ruxolitinib est le seul disponible. Par conséquent, le traitement [options for] la myélofibrose en Chine est limitée.

ZGJAK016 était un essai multicentrique en double aveugle, contrôlé par agent actif, qui a recruté des patients adultes atteints de myélofibrose DIPSS intermédiaire 2 ou à haut risque avec un indice de performance ECOG de 1 ou 0. Les patients éligibles devaient également avoir une rate palpable d’au moins 5 cm sous le rebord costal gauche, une numération plaquettaire d’au moins 100 ´ 109/L, et aucun traitement préalable ou un maximum de 10 jours de traitement avec un inhibiteur de JAK.

Après une période de dépistage de 28 jours, les patients inscrits ont été répartis au hasard 2:1 pour recevoir soit du jaktinib 100 mg deux fois par jour plus un placebo d’hydroxyurée, soit de l’hydroxyurée 0,5 g deux fois par jour plus un placebo de jaktinib pendant quatre cycles de 6 semaines. À la semaine 24, la période d’extension a commencé et les patients qui ont atteint le SPV35 sont restés sur leur traitement initialement assigné et ceux qui n’ont pas reçu de jaktinib 100 mg deux fois par jour jusqu’aux critères d’arrêt. Les patients ont été stratifiés selon le statut de risque DIPSS (risque intermédiaire-2 vs risque élevé).

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la RVS35 à la semaine 24, mesurée par IRM ou imagerie CT et évaluée par IRC. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient la RVS35 évaluée par l’investigateur à la semaine 24, le meilleur taux de réponse de la rate (défini comme l’obtention de la RVS35 à tout moment), la proportion de patients présentant une réduction du score total des symptômes (TSS) MPN-SAF d’au moins 50 %, une amélioration de la termes d’anémie et de sécurité.

Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les 2 bras ; l’âge médian était de 63 ans (extrêmes, 46-76) dans le bras jaktinib contre 62 ans (extrêmes, 42-74) dans le bras hydroxyurée. La plupart des patients dans les deux bras étaient des femmes (61,7 % contre 60,9 %), avaient un statut de risque DIPSS intermédiaire 2 (89,4 % contre 87,0 %), n’avaient pas reçu auparavant d’inhibiteur de JAK (97,9 % contre 91,3 %), étaient JAK2 V617F positif (59,6 % contre 69,6 %) et avait une myélofibrose primaire (70,2 % contre 73,9 %). Les volumes médians de la rate lors de l’examen central étaient de 1389,7 cm3 (intervalle, 433,6-5070,5) et 1249,1 cm3 (intervalle, 579,6-3011,4), respectivement. De plus, la numération plaquettaire médiane et les taux d’hémoglobine étaient similaires entre les 2 bras.

La plupart des patients du bras jaktinib ont terminé 24 semaines de traitement (89,4 %) et sont entrés dans la période de prolongation (83,0 %). Dans le bras contrôle, ces taux étaient de 69,6 % et 69,6 %, respectivement. Un patient du bras hydroxyurée a également reçu du jaktinib en ouvert sans lever l’aveugle. Quatre patients sont décédés dans le bras jaktinib contre 1 dans le bras hydroxyurée ; aucun décès n’a été déterminé comme étant lié au traitement.

Des résultats supplémentaires de l’étude ont montré que le bénéfice de la RVS35 a été observé avec le jaktinib par rapport à l’hydroxyurée dans tous les sous-groupes prédéfinis. Les plus grandes différences de taux de RVS35 en faveur du jaktinib ont été observées chez les patients avec un TSS MPN-SAF initial supérieur à la médiane (72,0 % [95% CI, 35.5%-85.9]), ceux dont le statut de risque DIPSS est intermédiaire 2 (66,2 % [95% CI, 42.2%-80.4%]), et ceux dont la maladie abritait une JAK2 Mutation V617F (63,4 % [95% CI, 35.0%-81.2%]).

Un plus grand nombre de patients du groupe jaktinib ont présenté une réduction du TSS MPN-SAF par rapport au départ par rapport au groupe hydroxyurée à chaque moment examiné dans l’analyse intermédiaire. Cela comprenait la semaine 6 (55,3 % contre 34,8 %), la semaine 12 (59,6 % contre 43,5 %), la semaine 18 (66,0 % contre 39,1 %) et la semaine 24 (63,8 % contre 43,5 %).

Les taux d’hémoglobine ont augmenté par rapport au départ dans le bras jaktinib et diminué dans le bras hydroxyurée. Parmi les patients qui ont reçu du jaktinib et qui ont nécessité une transfusion de globules rouges (n = 7), 5 ont obtenu une diminution d’au moins 50 % de l’unité de transfusion de globules rouges à la semaine 24, contre 2 qui ont reçu de l’hydroxyurée et ont nécessité une transfusion (n = 5 ).

Les résultats d’innocuité ont démontré que presque tous les patients des groupes jaktinib et hydroxyurée ont présenté un effet indésirable lié au traitement (TEAE) de tout grade, à 97,9 % et 100 %, respectivement. La plupart des patients des deux bras ont présenté un EIAT de grade 3 ou plus (51,1 % contre 60,9 %).

Des EIAT graves étaient présents chez 27,7 % des patients du bras jaktinib contre 47,8 % dans le bras hydroxyurée. Les EIAT entraînant une réduction de dose ou une interruption (23,4 % contre 34,8 %), ainsi que ceux entraînant un arrêt du traitement (8,5 % contre 17,4 %), ont été rapportés dans les deux bras.

Dans le bras jaktinib, les EIAT de tous grades les plus fréquents comprenaient la thrombocytopénie (40,4 %), l’anémie (38,3 %), les infections des voies respiratoires (21,3 %), la leucopénie (14,9 %), la fièvre (12,8 %) et la diminution de la bilirubine sanguine ( 12,8 %). Les EIAT courants de grade 3 ou plus consistaient en une anémie (25,5 %), une thrombocytopénie (17,0 %), une leucopénie (2,1 %), une neutropénie (2,1 %) et une diminution du nombre de lymphocytes (2,1 %).

Comparativement dans le bras hydroxyurée, les EIAT de tout grade les plus courants comprenaient la thrombocytopénie (52,2 %), l’anémie (52,2 %), la leucopénie (30,4 %), la neutropénie (26,1 %), la diminution du nombre de lymphocytes (26,1 %) et la diminution de la bilirubine sanguine. (26,1%). Les EIAT de grade 3 ou plus comprenaient l’anémie (43,5 %), la thrombocytopénie (39,1 %), la leucopénie (21,7 %), la neutropénie (21,7 %) et la diminution du nombre de lymphocytes (13,0 %).

“Au moment de cette analyse intermédiaire prédéfinie, le jaktinib a démontré une tendance améliorée dans la réponse des symptômes par rapport à l’hydroxyurée”, a déclaré Jin. “[Additionally]il y avait [fewer] cytopénies dans le groupe jaktinib que l’hydroxyurée [arm]. Nos résultats intermédiaires démontrent que le jaktinib pourrait être une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de myélofibrose [who are] DIPSS intermédiaire-2 ou à haut risque.

Référence

Zhang Yi, Zhhuan J, He A, et al. Une étude de phase 3 randomisée en double aveugle comparant le jaktinib à l’hydroxyurée chez des patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire 2 ou élevé. Hémasphère. 2023;7(supplément 3):S212.