Sommaire: La formation de plaques peut provoquer l’accumulation de gonflements en forme de sphéroïde le long des axones à proximité des dépôts de plaque amyloïde. Les gonflements sont causés par les lysosomes, qui digèrent les déchets cellulaires. À mesure que le gonflement grossit, il peut bloquer la transmission des signaux d’une zone du cerveau à une autre.
La source: Yale
La formation de plaques amyloïdes dans le cerveau est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Mais les médicaments conçus pour réduire l’accumulation de ces plaques ont jusqu’à présent donné, au mieux, des résultats mitigés dans les essais cliniques.
Les chercheurs de Yale ont découvert, cependant, que le gonflement causé par un sous-produit de ces plaques peut être la véritable cause des symptômes débilitants de la maladie, rapportent-ils le 30 novembre dans le journal. La nature. Et ils ont identifié un biomarqueur qui pourrait aider les médecins à mieux diagnostiquer la maladie d’Alzheimer et fournir une cible pour les thérapies futures.
Selon leurs découvertes, chaque formation de plaque peut provoquer une accumulation de gonflements en forme de sphéroïde le long de centaines d’axones – les fins fils cellulaires qui relient les neurones du cerveau – à proximité des dépôts de plaque amyloïde.
Les gonflements sont causés par l’accumulation progressive d’organites dans des cellules appelées lysosomes, connues pour digérer les déchets cellulaires, ont découvert les chercheurs. Selon les chercheurs, à mesure que les gonflements grossissent, ils peuvent atténuer la transmission des signaux électriques normaux d’une région du cerveau à une autre.
Cet empilement de lysosomes, selon les chercheurs, provoque un gonflement le long des axones, qui à son tour déclenche les effets dévastateurs de la démence.
“Nous avons identifié une signature potentielle de la maladie d’Alzheimer qui a des répercussions fonctionnelles sur les circuits cérébraux, chaque sphéroïde ayant le potentiel de perturber l’activité de centaines d’axones neuronaux et de milliers de neurones interconnectés”, a déclaré le Dr Jaime Grutzendler, le Dr Harry M. Zimmerman et le Dr Nicholas et Viola Spinelli, professeur de neurologie et de neurosciences à la Yale School of Medicine et auteur principal de l’étude.
De plus, les chercheurs ont découvert qu’une protéine dans les lysosomes appelée PLD3 provoquait la croissance et l’agglutination de ces organites le long des axones, entraînant finalement le gonflement des axones et la rupture de la conduction électrique.
Lorsqu’ils ont utilisé la thérapie génique pour éliminer la PLD3 des neurones chez des souris atteintes d’une maladie ressemblant à la maladie d’Alzheimer, ils ont découvert que cela entraînait une réduction spectaculaire du gonflement axonal. Ceci, à son tour, a normalisé la conduction électrique des axones et amélioré la fonction des neurones dans les régions du cerveau liées par ces axones.
Les chercheurs affirment que PLD3 peut être utilisé comme marqueur dans le diagnostic du risque de maladie d’Alzheimer et fournir une cible pour de futures thérapies.
“Il peut être possible d’éliminer cette dégradation des signaux électriques dans les axones en ciblant PLD3 ou d’autres molécules qui régulent les lysosomes, indépendamment de la présence de plaques”, a déclaré Grutzendler.
À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer
Auteur: Bill Hathaway
La source: Yale
Contact: Bill Hathaway – Yale
Image: L’image est dans le domaine public
Recherche originale : Libre accès.
“PLD3 affecte les sphéroïdes axonaux et les défauts de réseau dans la maladie d’Alzheimer” de Peng Yuan et al. Communication Nature
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Résumé
PLD3 affecte les sphéroïdes axonaux et les défauts de réseau dans la maladie d’Alzheimer
Les mécanismes précis qui conduisent au déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer sont inconnus. Ici, nous identifions les sphéroïdes axonaux associés à la plaque amyloïde comme des contributeurs importants au dysfonctionnement du réseau neuronal.
À l’aide de l’imagerie intravitale du calcium et de la tension, nous montrons qu’un modèle murin de la maladie d’Alzheimer présente une perturbation grave de la connectivité axonale à longue portée. Cette perturbation est causée par des blocages de conduction potentiels d’action dus à l’élargissement des sphéroïdes agissant comme des puits de courant électrique d’une manière dépendante de la taille.
La croissance des sphéroïdes était associée à une accumulation dépendante de l’âge de grandes vésicules endolysosomales et était mécaniquement liée à Pld3—un gène de risque potentiel associé à la maladie d’Alzheimer qui code pour une protéine lysosomale hautement enrichie en sphéroïdes axonaux.
Surexpression neuronale de Pld3 a conduit à une accumulation de vésicules endolysosomales et à un élargissement des sphéroïdes, ce qui a aggravé les blocages de la conduction axonale. Par contre, Pld3 la suppression a réduit la taille des vésicules endolysosomales et des sphéroïdes, entraînant une amélioration de la conduction électrique et de la fonction du réseau neuronal.
Ainsi, la modulation ciblée de la biogenèse endolysosomale dans les neurones pourrait potentiellement inverser les anomalies du circuit neuronal induites par les sphéroïdes axonaux dans la maladie d’Alzheimer, indépendamment de l’élimination de l’amyloïde.
