Les cellules nerveuses du cerveau ont besoin d’une énorme quantité d’énergie pour survivre et maintenir leurs connexions afin de communiquer avec d’autres cellules nerveuses. Dans la maladie d’Alzheimer, la capacité à produire de l’énergie est compromise et les connexions entre les cellules nerveuses (appelées synapses) finissent par se désagréger et se flétrir, provoquant la disparition et l’échec de nouveaux souvenirs.
Une équipe de Scripps Research, rapportant dans la revue Science avancée le 18 janvier 2024, a désormais identifié les réactions énergétiques des cellules cérébrales qui fonctionnent mal et conduisent à la neurodégénérescence. En utilisant une petite molécule pour résoudre le dysfonctionnement survenu dans les mitochondries – les principaux producteurs d’énergie de la cellule – les chercheurs ont montré que de nombreuses connexions neurone à neurone ont été restaurées avec succès dans des modèles de cellules nerveuses dérivés de cellules souches de patients humains atteints de la maladie d’Alzheimer. Ces résultats soulignent que l’amélioration du métabolisme mitochondrial pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie d’Alzheimer et les troubles associés.
Nous pensions que si nous parvenions à réparer l’activité métabolique des mitochondries, nous pourrions peut-être sauver la production d’énergie. En utilisant des neurones humains issus de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, la protection des niveaux d’énergie était suffisante pour sauver un grand nombre de connexions neuronales. »
Stuart Lipton, MD, PhD, auteur principal, professeur doté de la Step Family Foundation et codirecteur du centre de nouveaux médicaments en neurodégénérescence de Scripps Research, et neurologue clinicien à La Jolla, Californie
Dans la nouvelle étude, Lipton et son équipe ont découvert un blocage dans les enzymes qui produisent de l’énergie en raison d’une étiquette anormale d’atomes d’azote (N) et d’oxygène (O) sur un atome de soufre (S), formant tous ensemble un “SNO” dysfonctionnel. enzyme. Cette réaction est appelée S-nitrosylation, et l’équipe a démontré qu’une « tempête SNO » virtuelle de ces réactions s’est produite dans les neurones du cerveau de la maladie d’Alzheimer.
Lipton et ses collègues ont initialement découvert le « SNO-tag » sur les enzymes énergétiques en comparant les cerveaux humains (obtenus lors de l’autopsie de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer) à ceux sans maladie cérébrale. Les chercheurs ont ensuite généré des cellules nerveuses à partir de cellules souches dérivées de biopsies cutanées de personnes avec ou sans mutation génétique responsable de la maladie d’Alzheimer. Ensuite, à l’aide d’une série de marqueurs métaboliques et d’un appareil de mesure de l’oxygène, ils ont calculé la production d’énergie cellulaire et identifié des déficits uniques dans les cellules nerveuses de la maladie d’Alzheimer par rapport aux témoins.
Les chercheurs ont découvert que les neurones avaient un cycle de Krebs perturbé, le processus cellulaire dans les mitochondries qui produit la majeure partie de la source d’énergie moléculaire cruciale du corps, l’ATP. L’équipe a identifié un goulot d’étranglement (ou un blocage) dans l’étape de formation d’une molécule clé : le succinate, qui détermine une grande partie de la production ultérieure d’ATP. Dans l’étude, le goulot d’étranglement a inhibé la capacité des mitochondries à produire l’énergie nécessaire au maintien des neurones et de leurs nombreuses connexions.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que s’ils pouvaient fournir certaines des molécules de succinate manquantes, ils pourraient être en mesure de restaurer la production d’énergie, ce qui relancerait essentiellement le cycle de Krebs mitochondrial bloqué. Puisque le succinate ne voyage pas facilement dans ou hors des cellules, ils ont utilisé un analogue qui pourrait mieux traverser les membranes des cellules nerveuses. La stratégie a fonctionné, réparant jusqu’aux trois quarts des synapses perdues, tout en empêchant un déclin supplémentaire.
“Le succinate n’est pas un composé que les gens peuvent désormais prendre comme traitement, mais c’est la preuve de principe que vous pouvez redynamiser le cycle de Krebs”, explique Lipton. “La beauté de l’étude est que nous avons pu le montrer dans des cellules nerveuses vivantes dérivées de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais nous devons encore trouver un composé bien meilleur afin de développer un médicament efficace à prendre par les humains.”
Lipton a une histoire de développement de médicaments approuvés par la FDA pour la maladie d’Alzheimer, tels que Namenda®, et reconnaît que beaucoup plus de travail est nécessaire ici pour produire un médicament supplémentaire économisant l’énergie qui soit à la fois sûr et efficace chez l’homme. Son laboratoire continuera à étudier le cycle de Krebs mitochondrial en tant que cible thérapeutique prometteuse dans l’espoir de pouvoir restaurer la connectivité neuronale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, stoppant ainsi la progression de la maladie et améliorant la fonction cognitive.
Source:
Référence du journal :
Andreïev, AY, et autres. (2024). Le contournement métabolique sauve l’inhibition aberrante du cycle du TCA induite par la S-nitrosylation et la perte de synapse dans les neurones humains de la maladie d’Alzheimer. Science avancée. est ce que je.org/10.1002/advs.202306469.
2024-01-30 23:49:00
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