La thérapie génique est prometteuse pour la DMLA

Selon une étude présentée au Réunion de l’American Society of Retina Specialists (ASRS).

Dans cette exclusivité MedPage aujourd’hui vidéo, Dante Pieramici, MD, de California Retina Consultants à Bakersfield, discute de l’étude de phase I.

Voici une transcription de ses propos :

Ce médicament de thérapie génique est un vecteur AAV2 modifié qui code pour une protéine qui ressemble beaucoup à l’aflibercept [Eylea]. C’est donc un moyen de délivrer à l’œil un produit de thérapie génique qui, espérons-le, sera un traitement ponctuel ou unique pour les patients.

Ce qu’il fait essentiellement, c’est qu’il transforme l’œil en une bio-usine, de sorte que nous faisons en sorte que les cellules de l’œil produisent de l’aflibercept par elles-mêmes, de sorte qu’il y aura des niveaux constants de cela. Et Adverum a démontré que cela se produit réellement. Ils ont mesuré les niveaux interoculaires d’aflibercept après l’administration de la thérapie génique et ils ont trouvé de très bons niveaux – des niveaux similaires à ceux d’une injection intravitréenne toutes les 4 à 6 semaines – donc cela se situe bien dans une fourchette thérapeutique. Et c’est durable après une injection, ils ont mesuré les niveaux de protéines d’aflibercept sur environ 3 ans. Il fait donc ce qu’il est prévu de faire.

L’essai OPTIC était un essai de phase I qui a examiné des patients atteints de DMLA néovasculaire et comprenait quatre cohortes de patients – deux dosages différents, une dose élevée, 6E11, et la dose plus faible, 2E11, puis une certaine différence dans la prophylaxie des stéroïdes . Les deux premières cohortes étaient des stéroïdes oraux, et les deux autres cohortes étaient une prophylaxie topique de stéroïdes, car nous sommes préoccupés par l’inflammation chez les patients subissant une thérapie génique.

L’essai OPTIC a démontré plusieurs choses. Comme je l’ai déjà mentionné, cela a démontré que ces yeux font réellement ce que nous avons décidé de faire. Ils fabriquent ce médicament eux-mêmes. Deuxièmement, l’étude a démontré que les acuités visuelles du patient restent relativement stables. Maintenant, ce sont des patients qui ont déjà été traités avec des injections intravitréennes fréquentes. Ils avaient donc besoin d’une injection dans l’œil tous les mois ou tous les deux mois et avaient un taux annualisé d’injections d’environ 9 à 10 injections par an. Ce sont donc des voyageurs fréquents avec des injections intravitréennes.

Lorsqu’ils sont entrés dans l’essai, l’acuité visuelle était plus ou moins maintenue ou améliorée, tout comme l’anatomie rétinienne, mais ils avaient une réduction du besoin de taux d’injection annualisé dans le groupe à forte dose d’environ 98 %. Ainsi, pour de nombreux patients, il s’agissait d’une injection unique et ils n’ont pas eu besoin d’autres injections pendant la période d’étude, qui dure environ 2 ans maintenant. Dans la dose la plus faible, c’était la dose 2E11, c’était une réduction d’environ 80%, donc encore une réduction assez significative.

Maintenant, dans le document que j’ai présenté, nous avons examiné une sous-étude de cela. Nous cherchons à neutraliser les anticorps. Les vecteurs AAV2 sont donc des vecteurs viraux présents dans la population, et certains d’entre nous sont donc immunisés contre eux. Il s’agit d’un AAV2 d’ingénierie. Nous pensons donc que l’immunité est probablement moindre, et elle l’est. Dans l’ensemble de la population, l’immunité contre l’AAV2 est d’environ 40 %, alors que dans l’essai OPTIC avec l’ADVM-022, qui est un AAV2.7m8 modifié, elle était d’environ 20 %. Donc, moins d’immunité globale.

Ce que nous avons découvert dans l’essai, c’est que si vous avez des niveaux d’anticorps élevés, vous produisez probablement moins de protéines. Et c’est parce que lorsque le vecteur est injecté, le corps enlève une partie du vecteur de l’œil. Ainsi, il ne transduit pas les cellules et ne conduit pas autant à l’expression des protéines. Et nous avons vu que vous n’obteniez pas autant de réduction des taux d’injection annualisés qu’avec une réponse d’anticorps plus faible. Donc, si les patients n’ont pas d’anticorps contre l’AAV, ils s’en sortent très bien et même le groupe à faible dose peut faire presque aussi bien que le groupe à forte dose en ce qui concerne l’expression des protéines.

Maintenant, nous devons parler de sécurité. Bien sûr, c’est très important chaque fois que vous parlez de thérapie génique, et dans l’ensemble, le médicament a été bien toléré chez ces patients atteints de DMLA néovasculaire dans les groupes à faible et à forte dose. Il y a eu quelques cas d’inflammation légère à modérée qui se sont produits pendant la durée de l’étude. Ceux-ci étaient généralement gérés avec des stéroïdes topiques, et les patients ont bien répondu à cela, et à la fin de l’essai, tous les patients ont été retirés des stéroïdes. Il n’y a eu aucun cas grave de vascularite ou de vitrite ou de maladie occlusive vasculaire.

Et contrairement aux patients INFINITY – il s’agissait d’un essai ADVM-022 chez des patients atteints d’œdème maculaire diabétique – il n’y a eu aucun cas d’hypotonie sévère ou nécessitant des interventions. Nous n’avons donc pas du tout vu ces cas vraiment désastreux chez les patients atteints de DMLA. Je pense donc que le médicament est globalement bien toléré.

Les études vont maintenant avancer avec un essai supplémentaire de phase II appelé l’essai LUNA. Et dans cet essai, ils vont étudier la dose la plus faible, le 2E11. Et ils ont choisi de s’en tenir à une dose plus faible plutôt qu’à une dose plus élevée en raison du problème de sécurité observé chez les patients atteints d’OMD. Mieux vaut jouer un peu plus en sécurité. Et puis regardez aussi une dose encore plus faible, la dose 6E10. Nous verrons donc comment ces patients s’en sortent. Et ils vont également tester différentes prophylaxies stéroïdiennes au début de la période suivant la thérapie génique pour voir si nous pouvons la maximiser avec une voie orale ou topique ou une combinaison des deux. C’est donc ce que nous espérons inscrire pour un certain temps bientôt, très bientôt.

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