La substitution du 1′-ribose cyano permet au Remdesivir d’inhiber efficacement l’ajout de nucléotides et la relecture pendant la réplication de l’ARN viral du SRAS-CoV-2 – HKUST SPD

Zhang, Lu

Zhang, Dong



Wang, Xiaowei



Yuan, Congmin



Li, Yongfang



Jian, Xilin



Gao, Xin



Yen, Hui-Ling



Cheung, Pak Hang Peter



Huang, Xuhui

Date d’émission 2021La source

Physical Chemistry Chemical Physics, v. 23, (10), mars 2021, p. 5852-5863RésuméLe COVID-19 a récemment provoqué une crise sanitaire mondiale et une thérapie interventionnelle efficace est nécessaire de toute urgence. Le remdesivir est un inhibiteur efficace de la réplication de l’ARN viral du SRAS-CoV-2. Il remplace les autres analogues du NTP car non seulement il met fin à l’activité de polymérisation de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp), mais inhibe également l’activité de relecture de l’exoribonucléase intrinsèque (ExoN). Même si la structure statique de la liaison du Remdesivir au RdRp a été résolue et que des expériences biochimiques ont suggéré qu’il s’agissait d’un “terminateur de chaîne retardé”, les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont pas entièrement compris. Ici, nous avons effectué des simulations de dynamique moléculaire (MD) de tous les atomes avec un temps de simulation cumulé de 24 microsecondes pour élucider le mécanisme inhibiteur du Remdesivir sur l’ajout et la relecture de nucléotides. Nous avons constaté que lorsque Remdesivir se localise sur un site en amont dans RdRp, le groupe 1′-cyano subit des interactions électrostatiques avec un pont salin (Asp865 – Lys593), qui arrête ensuite la translocation. Nos découvertes peuvent compléter la compréhension actuelle de la terminaison de chaîne retardée exercée par Remdesivir et fournir une explication moléculaire alternative sur le mécanisme inhibiteur de Remdesivir. Une telle inhibition réduit également la probabilité que le Remdesivir soit clivé par ExoN agissant sur les nucléotides 3′-terminaux. De plus, notre étude suggère également que le groupe 1′-cyano du Remdesivir peut perturber le site de clivage d’ExoN via des interactions stériques, entraînant une réduction supplémentaire de l’efficacité du clivage. Notre travail fournit des mécanismes plausibles et nouveaux au niveau moléculaire de la façon dont le Remdesivir inhibe la réplication de l’ARN viral, et nos découvertes peuvent guider la conception rationnelle de nouveaux traitements du COVID-19 ciblant la réplication virale.EST CE QUE JE

10.1039/d0cp05948jISSN

1463-9076LangueAnglaisTaperArticleFinancé par RGCOuiAccéder Voir le texte intégral via Browzine
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