Cela fait 40 ans que la communauté scientifique a commencé à mener une guerre totale contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il n’y a pas de gagnants pour l’instant. Malgré l’optimisme initial qui, en 1989, prévoyait un vaccin contre le VIH « dans cinq ans », le virus s’est montré têtu. Trente ans plus tard, nous n’avons toujours pas de vaccin contre le VIH. La situation actuelle est une impasse – le virus est toujours vivant mais assiégé. La science n’a pas réussi à éradiquer le VIH, mais a mis au point de puissants médicaments antirétroviraux pour le tenir à distance. L’immense capacité de mutation du VIH et son extraordinaire capacité à se cacher du système immunitaire ont fait échouer la recherche d’un vaccin. Des centaines de prototypes ont été étudiés, mais seuls sept ont atteint des essais d’efficacité chez l’homme (Phase IIB ou Phase III). Aucune n’a produit de résultats concluants. Le dernier vaccin contre le VIH qui a échoué est l’étude internationale MOSAICO. L’essai de phase III a été interrompu il y a quelques semaines lorsque le développeur a découvert que le vaccin ne protégeait pas contre l’infection. Certains scientifiques disent que le virus est en train de gagner ce jeu du chat et de la souris pour le moment.
Les statistiques semblent pouvoir décrire une guerre. Le VIH a coûté la vie à 40 millions de personnes depuis sa première identification au début des années 1980. Elle cause encore 650 000 décès et 1,5 million de nouveaux cas chaque année dans le monde. Des traitements sont disponibles et l’infection agressive a été séquencée, mais il n’y a pas de remède. Au moins 19 milliards de dollars ont été dépensés de 2000 à 2019 pour la recherche sur le VIH (pour les vaccins et d’autres stratégies), selon les estimations du Suivi des ressources pour la recherche et le développement sur la prévention du VIH. Mais le virus est toujours vivant.
Le VIH a toujours le dessus car il sait neutraliser le système immunitaire lorsqu’il pénètre dans l’organisme. Ensuite, il se loge dans les lymphocytes CD4 (un type de cellule immunitaire), qui ont pour fonction d’alerter le système immunitaire de la présence d’agents étrangers. « Le VIH est un virus d’une intelligence absolument étonnante car il peut infecter et s’implanter dans les nobles sanctuaires de notre organisme. Les lymphocytes CD4 sont des cellules mémoire qui restent en alerte pour le reste de votre vie [so you don’t get an infection]. Ils ne meurent que lorsqu’une personne meurt. Si j’ai un virus dans ces cellules, je ne m’en débarrasserai jamais », a déclaré Josep Mallolas, chef de l’unité VIH-SIDA de l’hôpital Clínic de Barcelone.
Le virus insère son matériel génétique dans le génome des cellules CD4 et le manipule de sorte qu’au lieu d’exercer sa fonction immunitaire, les cellules CD4 fabriquent davantage de copies du virus. Ainsi, en se reproduisant et en se propageant, le VIH détruit les cellules CD4 et sape le système immunitaire qui protège l’homme. Parfois, les cellules infectées, au lieu de copier le virus, s’installent dans un état de latence, comme si elles dormaient. Le VIH peut tranquillement se cacher dans ces réservoirs viraux pendant des années.
En quatre décennies de recherche, la science n’a réussi qu’à “contrôler” l’infection, explique Beatriz Mothe, chercheuse à la Fondation espagnole de lutte contre les infections. Mais il reste des défis à relever, tels que la lutte contre le diagnostic tardif – un tiers des cas sont détectés tardivement – la prévention de nouvelles infections et le développement de vaccins. “Nous devons développer un remède fonctionnel – des traitements qui non seulement contrôlent le virus [as antiretrovirals do now] mais aussi le guérir. Et nous avons besoin d’un vaccin préventif. C’est le seul moyen d’éradiquer cette pandémie », a déclaré Mothe.
Ce n’est pas qu’ils n’ont pas essayé. Depuis le milieu des années 1980, des chercheurs du monde entier y travaillent. Mais jusqu’à présent, sans succès. « Le gros problème, c’est la nature même du virus : il se réplique très vite, et ce faisant, il change spontanément. Nous n’avons pas trouvé de zone suffisamment stable du virus pour que le vaccin puisse la cibler », a déclaré Vicenç Falcó, responsable des maladies infectieuses à l’hôpital Vall d’Hebron de Barcelone.
Un virus aux nombreuses variantes
L’approche principale consiste à apprendre au système immunitaire à reconnaître et à combattre cet envahisseur étranger d’une manière ou d’une autre. Cela peut être réalisé en utilisant un virus inactivé dans un vaccin, en utilisant des protéines de son enveloppe ou en combinant diverses stratégies pour entraîner les défenses de l’organisme à réagir rapidement lorsqu’elles rencontrent le virus. Mais rien n’a fonctionné.
Les premières tentatives de développement d’un vaccin ont appliqué des «modèles classiques», a déclaré José Alcamí, chercheur à l’Institut de santé Carlos III et membre du groupe d’étude sur le sida de la Société espagnole des maladies infectieuses (GESIDA). Par exemple, des virus inactivés ou des protéines d’enveloppe du VIH ont été utilisés dans l’espoir que le système immunitaire apprendrait à activer et à générer des anticorps lorsqu’il rencontrerait le VIH. Mais, en pratique, la réponse immunitaire était très faible voire inexistante. « Cette stratégie n’a pas fonctionné car les patients ont des enveloppes VIH très diverses. Le virus a une énorme capacité à évoluer et à muter, bien plus que la grippe ou le SARS-CoV-2. Nous avons de nombreux sous-types de VIH en circulation, et nous n’allons pas avoir une protéine qui couvre toute cette diversité », a déclaré Mothe.
La communauté scientifique a alors tenté de développer des vaccins qui induiraient une réponse des cellules du système immunitaire. Contrairement aux premières tentatives pour favoriser la formation d’anticorps anti-VIH, cette approche tentait d’encourager la production de lymphocytes T, types essentiels de globules blancs du système immunitaire qui jouent un rôle central dans la réponse immunitaire adaptative. Un vaccin potentiel consistait en une version atténuée (non nocive) d’un adénovirus qui servait de véhicule pour transporter trois gènes du VIH produits par synthèse. On s’attendait à ce que le corps le reconnaisse et génère une puissante réponse immunitaire lorsqu’il est injecté. Mais cela n’a pas fonctionné non plus. “Cela a échoué, et le résultat a été que plus de personnes vaccinées ont été infectées que dans le groupe placebo”, a déclaré le Dr Alcamí.
Une autre approche encore a tenté de développer un vaccin en combinant les deux stratégies qui ont échoué et en induisant des réponses cellulaires et anticorps simultanées. Un essai clinique utilisant cette approche en Thaïlande a atteint une efficacité de 30 % mais a également présenté certaines limites. “Il a été testé chez des personnes à faible risque de contracter le VIH et avec un sous-type de virus qui ne se trouve que dans cette région”, a déclaré Mothe. “Lorsque nous l’avons testé dans une population à haut risque, et avec d’autres sous-types de virus, comme celui qui circule en Afrique subsaharienne, il n’y avait aucun signe d’efficacité.” L’étude MOSAICO, récemment achevée, visait également à produire une double réponse.
Pourquoi toutes ces tentatives ont-elles échoué ? Premièrement, le virus est hautement mutatif, bien plus que les autres micro-organismes. Le virus a déjà muté au moment où le système immunitaire détecte le virus et réagit en créant des anticorps. Lorsque les défenses de l’organisme commencent à fonctionner contre le virus qu’il a rencontré, le VIH mute en variantes résistantes à ces anticorps. De plus, Alcamí dit que les anticorps ciblent la protéine de l’enveloppe du virus qui lui permet de pénétrer dans les cellules, mais l’accès et la neutralisation de cette molécule sont difficiles. “Dans le SRAS-CoV-2, la protéine est comme une main ouverte avec cinq doigts, et les anticorps ciblent ces doigts”, a déclaré Alcami. « Dans le cas du VIH, la protéine est comme un poing fermé qui ne s’ouvre qu’en interagissant avec le récepteur cellulaire qu’elle essaie de pénétrer. Les anticorps, même si nous en avons, n’atteignent pas ces doigts car ils sont cachés dans ce poing fermé.
Le corps ne sait pas comment attaquer efficacement le virus, explique Ana Cespedes, directrice mondiale de l’exploitation de l’Initiative internationale pour un vaccin contre le sida (IAVI), une organisation mondiale de recherche à but non lucratif. « Il existe 60 souches dominantes de VIH qui se recombinent les unes avec les autres – vous n’avez pas affaire à un seul virus, mais à de nombreux virus différents », a-t-elle déclaré. De plus, Cespedes dit que le VIH attaque les cellules responsables de la réponse immunitaire (les cellules CD4) et peut rapidement pénétrer et se cacher dans le corps. « Dans les quatre heures suivant l’infection sexuelle, le virus est déjà caché. Le corps ne sait pas comment attaquer le virus. Nous devons être meilleurs que notre corps », a déclaré Céspedes.
Après le revers de MOSAICO, la communauté scientifique doit revenir aux premiers pas dans la course au vaccin. Il n’y a pas de prototypes dans les essais cliniques avancés (phase III), bien que certains en soient à des stades précoces. En décembre 2022, Science a publié les résultats positifs d’un essai de phase I qui a utilisé une approche différente basée sur des anticorps hautement neutralisants, une classe rare d’anticorps capables de neutraliser simultanément plusieurs souches virales.
Ce n’est pas la première fois que des scientifiques essaient d’utiliser des anticorps hautement neutralisants dans un vaccin. Les tentatives précédentes ont échoué car les cellules immunitaires (cellules B) qui produisent cette armée d’anticorps d’élite ne sont généralement pas activées lorsqu’elles rencontrent les protéines de l’enveloppe du virus. Pour surmonter cet obstacle, une protéine a été conçue pour préparer les cellules B à réagir. Le vaccin a été testé sur 48 participants aux essais cliniques. Les résultats publiés dans Science sont prometteurs car les participants vaccinés ont montré la présence de cellules précurseurs de ces anticorps robustes. Les auteurs de l’étude avertissent qu’il ne s’agit que d’une «preuve de concept», une première étape cruciale dans une stratégie visant à développer des anticorps hautement neutralisants contre le VIH. Il reste encore du chemin à parcourir : ce vaccin ne peut pas encore induire d’anticorps hautement neutralisants suffisamment matures pour protéger contre l’infection.
Ces anticorps d’élite pourraient détenir la clé d’un vaccin préventif. Mais ce ne sera ni facile ni rapide, prévient Cespedes. Un vaccin efficace aura probablement besoin de plusieurs anticorps hautement neutralisants suffisamment matures et produits en quantités suffisantes pour assurer une protection raisonnable. “Cela nous rend optimistes qu’il existe une voie à suivre. Il y a de la lumière au bout du tunnel, mais nous ne savons pas combien de temps durera le tunnel.
Le talon d’Achille du VIH
La guerre continue. Une autre stratégie est en cours pour accéder à ce “poing fermé” – la protéine d’enveloppe du virus – afin que les anticorps puissent le pénétrer et le neutraliser. Le Dr Alcami dit que cette structure fermée est aussi le «talon d’Achille» du virus car elle peut donner un avantage aux anticorps. “À l’intérieur de la structure fermée du virus se trouvent des trous moléculaires dans lesquels les anticorps peuvent pénétrer.”
L’hôpital Clínic de Barcelone et l’hôpital Carlos III de Madrid travaillent sur un autre vaccin qui bloque le virus fondateur transmis (TF), une variante virale unique qui établit une infection productive chez un hôte. “Si je suis infecté par une personne avec des milliers de virus circulant dans son sang, je n’attraperai qu’un seul virus – le virus TF”, a déclaré Mallolas. Les chercheurs ont découvert que les virus TF ont des caractéristiques communes et ont conçu des molécules pour les vaccins qui répondent à ces caractéristiques. Mais il reste encore un long chemin à parcourir avant que ce vaccin soit prêt pour un essai clinique à grande échelle.
Eduardo Fernández Cruz, chef de l’immunologie à l’hôpital Gregorio Marañón de Madrid, a déclaré qu’un vaccin “doit produire une puissante réponse neutralisante, quelque chose qui fonctionne très rapidement pour empêcher le virus de déployer ses mécanismes d’évasion”. Ce n’est pas facile, mais nous ne devons pas abandonner, déclare Ferran Pujol, directeur de BCN Checkpoint, un centre communautaire de Barcelone pour détecter le VIH et d’autres infections sexuellement transmissibles qui a recruté des participants pour l’essai MOSAICO. “Je crains que le financement ne s’épuise et que les entreprises abandonnent la recherche d’un vaccin dont nous avons besoin”, a-t-il déclaré. Céspedes est d’accord avec le besoin urgent de poursuivre la recherche d’un vaccin contre le VIH. « Nous ne pouvons pas nous contenter d’un traitement chronique – avoir le VIH vivant dans un petit coin du corps. Toutes les cinq minutes, un enfant meurt du SIDA quelque part dans le monde. Cette question doit rester à l’ordre du jour.
Aucun vaccin n’est prévu à court terme. Le Dr Alcamí et d’autres doutent même qu’un vaccin préventif soit jamais développé. « Nous ne savons toujours pas si un vaccin contre le VIH sera possible. Nous sommes à ce stade d’incertitude. Nous développerons des médicaments qui permettent une guérison fonctionnelle avant d’avoir un vaccin préventif.
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