La ressource Fly-to-bedside offre un nouvel espoir pour les traitements COVID-19

Des millions de décès et de maladies persistantes causés par la pandémie de COVID-19 ont incité les scientifiques à rechercher de nouvelles façons de comprendre comment les virus pénètrent et reprogramment si habilement les cellules humaines. Des innovations urgentes menant au développement de nouvelles thérapies sont nécessaires puisque les virologues prédisent que de futurs virus et pandémies mortels pourraient à nouveau émerger de la famille des coronavirus.

Une approche pour développer de nouveaux traitements pour ces coronavirus, y compris le virus SARS-CoV-2 qui cause le COVID-19, consiste à bloquer les mécanismes par lesquels le virus reprogramme nos cellules et les oblige à produire plus de particules virales. Mais des études ont identifié près de 1 000 protéines humaines qui ont le potentiel de se lier aux protéines virales, ce qui crée des défis écrasants pour identifier laquelle des nombreuses interactions possibles est la plus pertinente pour l’infection.

Une collaboration multi-institutionnelle a maintenant développé une boîte à outils sur les mouches des fruits (Drosophile) pour trier la pile de possibilités. Le nouveau Drosophile COVID Resource (DCR) fournit un raccourci pour évaluer les gènes clés du SRAS-CoV-2 et comprendre comment ils interagissent avec les protéines humaines candidates.

L’étude, publiée dans Rapports de celluleétait dirigée par Annabel Guichard et Ethan Bier de l’Université de Californie à San Diego et Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Shinya Yamamoto et Hugo Bellen du Baylor College of Medicine et du Texas Children’s Hospital.

“Une caractéristique déterminante des virus est leur capacité à évoluer rapidement ; une caractéristique qui s’est avérée particulièrement difficile dans le contrôle du virus SARS-CoV-2”, a déclaré Bier, professeur à l’UC San Diego School of Biological Sciences. “Nous prévoyons que cette nouvelle ressource offrira aux chercheurs la possibilité d’évaluer rapidement les effets fonctionnels des facteurs produits par ce pathogène unique en un siècle ainsi que les futures variantes naturelles.”

Les chercheurs ont conçu le DCR comme un système de découverte polyvalent. Il présente un éventail de lignées de mouches des fruits qui produisent chacune des 29 protéines SARS-CoV-2 connues et plus de 230 de leurs principales cibles humaines. La ressource propose également plus de 300 souches de mouches pour analyser la fonction des homologues des cibles virales humaines.

“En exploitant les puissants outils génétiques disponibles dans le système de modèles de mouches des fruits, nous avons créé une vaste collection de réactifs qui seront librement accessibles à tous les chercheurs”, a déclaré Bellen. “Nous espérons que ces outils aideront à l’analyse globale systématique de en direct interactions entre le virus SARS-CoV-2 et les cellules humaines au niveau moléculaire, tissulaire et organique et aider au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour relever les défis de santé actuels et futurs pouvant découler du virus SARS-CoV-2 et des membres de la famille apparentés.

Alors qu’ils testaient et analysaient le potentiel du DCR, les chercheurs ont découvert que neuf protéines du SARS-CoV-2 sur 10 connues sous le nom de protéines non structurelles (NSP) qu’elles exprimaient chez les mouches entraînaient des défauts des ailes chez les mouches adultes. Ces défauts peuvent servir de base pour comprendre comment les protéines virales affectent les protéines hôtes pour perturber ou réorienter les processus cellulaires essentiels au profit du virus.

Ils ont également fait une observation intrigante : l’une de ces protéines virales, connue sous le nom de NSP8, fonctionne comme un type de hub, se coordonnant avec d’autres NSP d’une manière qui se renforce mutuellement. NSP8 a également fortement interagi avec cinq des 24 protéines candidates de liaison humaines, ont noté les chercheurs. Ils ont découvert que la protéine humaine qui présentait les interactions les plus fortes avec NSP8 était une enzyme connue sous le nom d’arginyltransférase 1, ou “ATE1”.

“ATE1 ajoute l’arginine, un acide aminé, à d’autres protéines pour modifier leurs fonctions”, a déclaré Guichard. “L’une de ces cibles d’ATE1 est l’actine, une protéine clé du cytosquelette présente dans toutes nos cellules.” Guichard a noté que les chercheurs ont trouvé des niveaux beaucoup plus élevés d’actine modifiée par l’arginine que la normale dans les cellules de mouche lorsque NSP8 et ATE1 étaient produits ensemble. « Curieusement, des structures anormales en forme d’anneau recouvertes d’actine se sont formées dans ces cellules de mouche », a-t-elle dit, « et celles-ci rappelaient des structures similaires observées dans des cellules humaines infectées par le virus SARS-CoV-2.

Cependant, lorsque les mouches ont reçu des médicaments qui inhibent l’activité de l’enzyme humaine ATE1, les effets de NSP8 ont été considérablement réduits, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies prometteuses.

Appelant leur méthode une ressource “vol au chevet”, les chercheurs affirment que ces premiers résultats ne sont que la pointe de l’iceberg pour le dépistage des drogues. Huit des autres NSP qu’ils ont testés ont également produit des phénotypes distinctifs, jetant les bases pour identifier d’autres nouveaux candidats-médicaments.

“Dans plusieurs cas, l’identification de nouveaux médicaments candidats ciblant des interactions virales-humaines fonctionnellement importantes pourrait s’avérer utile en combinaison avec des formulations antivirales existantes telles que Paxlovid”, a déclaré Bier. “Ces nouvelles découvertes peuvent également fournir des indices sur les causes de divers symptômes et stratégies de longue durée du COVID pour de futurs traitements.”

La liste complète des coauteurs comprend : Annabel Guichard, Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Daniel Bressan, Yan Huang, Mengqi Ma, Sara Sanz Juste, Jonathan Andrews, Kristy Jay, Marketta Sneider, Ruth Schwartz, Mei-Chu Huang, Danqing Bei, Hongling Pan, Liwen Ma, Wen-Wen Lin, Ankush Auradkar, Pranjali Bhagwat, Soo Park, Kenneth Wan, Takashi Ohsako, Toshiyuki Takano-Shimizu, Susan Celniker, Michael Wangler, Shinya Yamamoto, Hugo Bellen et Ethan Bier.