La protection des télomères améliore la survie des cellules cardiaques dans la DMD dans une étude | Les structures à l’extrémité des chromosomes jouent un rôle clé dans la viabilité

La protection des structures à l’extrémité des chromosomes, appelées télomères, en augmentant les niveaux de la protéine TRF2, s’est avérée améliorer la survie et la fonction des cellules cardiaques dans un modèle de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), rapporte une nouvelle étude.

“Nos résultats suggèrent que la préservation de la longueur des télomères joue un rôle essentiel dans le maintien [heart cell] fonction et viabilité », ont écrit les scientifiques.

L’étude, “TRF2 sauve l’attrition des télomères et prolonge la survie des cellules dans les cardiomyocytes de la dystrophie musculaire de Duchenne dérivés d’iPSC humains», a été publié dans la revue PNAS.

Cherchant à augmenter les niveaux de protéines TRF2

La DMD est causée par des mutations qui altèrent la production de dystrophine, une protéine qui agit normalement comme un amortisseur aidant à protéger les cellules musculaires contre les dommages. Le manque de dystrophine conduit les muscles à accumuler des dommages et à mourir avec le temps ; cela affecte les muscles nécessaires au mouvement ainsi que ceux du cœur. Les maladies cardiaques sont une des principales causes de mortalité dans la DMD.

Des chercheurs dans des études antérieures avaient montré que le raccourcissement des télomères dans les cellules du muscle cardiaque appelées cardiomyocytes est associé aux maladies cardiaques dans les modèles DMD. Les télomères sont des séquences répétitives aux extrémités des chromosomes qui fonctionnent comme une coiffe, aidant à protéger l’ADN contre l’effilochage ou l’enchevêtrement.

La découverte que les télomères ont tendance à se raccourcir lorsque les cardiomyocytes sont endommagés et meurent dans la DMD implique que le maintien de la longueur des télomères pourrait aider à prévenir les dommages aux cellules cardiaques liés à la DMD.

Maintenant, une équipe de scientifiques de l’Université de Stanford, en Californie, a mené une série d’expériences pour tester cette idée.

Pour leurs recherches, l’équipe a utilisé des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes (iPSC). En termes simples, ce modèle consiste à collecter des cellules cutanées ou sanguines facilement accessibles chez les patients, puis à utiliser une série de manipulations biochimiques pour les inverser en cellules souches, et enfin à transformer les cellules souches en cellules cardiaques. Il est important de noter que les cardiomyocytes générés de cette manière abritent la même mutation pathogène que celle que l’on trouve chez le patient dont les cellules sont dérivées.

L’étude a impliqué trois lignées de cardiomyocytes dérivées d’iPSC qui abritaient des mutations causant la DMD, ainsi que trois lignées de témoins isogéniques – des cellules dans lesquelles la mutation causant la maladie avait été corrigée par l’édition de gènes.

“L’utilisation de trois lignées DMD iPSC avec des témoins sains isogéniques correspondants garantit que les résultats sont contrôlés pour le fond génétique, et les différences constantes observées entre les états sains et malades peuvent être attribuées au déficit en dystrophine”, ont écrit les chercheurs.

Par rapport aux témoins isogéniques, les cardiomyocytes DMD étaient significativement plus petits – seulement un peu plus de la moitié de la taille, en moyenne. De plus, les fibres musculaires qu’ils formaient étaient nettement moins denses, ce qui est cohérent avec une fonction cardiaque réduite dans la DMD.

Conformément aux rapports antérieurs, les cardiomyocytes DMD ont également montré un raccourcissement significatif des télomères. Les chercheurs ont découvert que les niveaux d’une protéine associée aux télomères appelée TRF2 étaient réduits dans les cellules DMD.

TRF2 forme normalement un complexe, appelé complexe shelterine, avec d’autres protéines qui aide à protéger les télomères contre les dommages. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’augmentation des niveaux de TRF2 pourrait protéger la longueur des télomères dans les cardiomyocytes DMD.

Nos résultats suggèrent que la préservation de la longueur des télomères joue un rôle essentiel dans le maintien [heart cell] fonctionnement et viabilité.

Dans d’autres expériences, l’équipe a démontré que l’augmentation de TRF2 dans les cardiomyocytes DMD empêchait le raccourcissement des télomères. Plus précisément, ils en ont déduit que TRF2 aidait à prévenir un type de dommage appelé stress oxydatif, qui s’élève dans les cellules musculaires DMD à mesure qu’elles accumulent les dommages causés par les contractions.

L’augmentation des niveaux de TRF2 a également prolongé de manière significative la survie des cardiomyocytes DMD dérivés d’iPSC, augmentant le pourcentage de cellules qui ont atteint le jour 40. Les cellules DMD avec une augmentation de TRF2 étaient également plus grandes et avaient des fibres musculaires plus denses, ce qui indique globalement une meilleure fonction.

Dans le cadre du processus biochimique de contraction des cellules musculaires, il y a un flux de calcium à l’intérieur de la cellule. Dans les cardiomyocytes DMD, ce flux était considérablement altéré. L’augmentation de TRF2 a amélioré le flux, mais pas au niveau observé dans les cellules avec de la dystrophine fonctionnelle.

« Ces résultats démontrent collectivement que la régulation à la hausse de TRF2 confère non seulement une protection des télomères et prévient l’attrition des télomères, mais fournit des avantages morphologiques qui confèrent certaines améliorations fonctionnelles à DMD iPSC-[derived cardiomyocytes] mais ne restaure pas complètement la capacité de réguler les niveaux de calcium », ont conclu les scientifiques.

D’autres expériences ont montré que la suppression de TRF2 dans les cardiomyocytes sains n’entraînait pas le raccourcissement des télomères et la réduction de la taille des cellules observés dans les cellules DMD, bien que la densité des fibres musculaires ait été affectée.

« Ces données suggèrent que la déprotection seule n’est pas suffisante pour induire l’attrition des télomères ; des insultes supplémentaires dans les cardiomyocytes DMD, telles que le stress oxydatif, sont nécessaires pour induire un dysfonctionnement des télomères et la mort cellulaire ultérieure », ont écrit les chercheurs.

Sur la base des résultats, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les stratégies thérapeutiques visant à protéger les télomères en augmentant le TRF2 pourraient être bénéfiques dans la maladie cardiaque DMD.