La promesse de l’immunothérapie pour les maladies auto-immunes

Notre système immunitaire sert de principale ligne de défense du corps contre les envahisseurs nuisibles. Mais que se passe-t-il lorsque ce puissant mécanisme de défense se retourne contre son propre hôte, lançant un assaut sur les cellules et les tissus sains ? Pour les millions de personnes aux prises avec des maladies auto-immunes, cela peut gravement affecter leur vie. Cependant, les progrès de l’immunothérapie ont révolutionné la façon dont ces maladies auto-immunes sont traités.

La toute première immunothérapie, qui a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1986, était la cytokine anti-tumorale interféron-alpha 2 (IFN-a2). La thérapie était capable de stimuler une réponse immunitaire en régulant les cytokines et était initialement utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes (HCL).

Depuis lors, l’immunothérapie est considérée comme un outil puissant dans le traitement du cancer et fait partie intégrante de la lutte contre les tumeurs solides. Propulsée par son succès dans la recherche sur le cancer, l’immunothérapie est devenue une norme de soins pour le traitement des maladies auto-immunes au cours des dernières décennies.

Approche de la société d’immunothérapie Revolo Biotherapeutics pour cibler les maladies auto-immunes

L’œsophagite à éosinophiles (EoE) est l’une de ces maladies auto-immunes ciblées par l’immunothérapie. L’EoE se produit lorsque l’œsophage réagit mal aux allergènes comme les aliments ou le pollen, ce qui provoque la prolifération des globules blancs appelés éosinophiles et déclenche une inflammation, endommageant et cicatrisant la muqueuse de l’œsophage. Les personnes atteintes d’EoE éprouvent souvent des difficultés à avaler (dysphagie), des maux d’estomac et des brûlures d’estomac.

Pour le traitement de cette maladie invalidante, Revolo Biotherapeuticsdont le siège est au Royaume-Uni, a développé le médicament peptidique 1104. Le candidat se lie aux monocytes – qui mûrissent en cellules dendritiques – et modifie le signal régulateur qui les amène à activer les cellules dendritiques régulatrices, les cellules T régulatrices et les cellules B régulatrices – toutes qui protègent notre système immunitaire contre l’overdrive.

Dans le cadre de l’étude de preuve de concept pour l’essai EoE, les patients ont reçu trois doses du médicament sur une période de deux semaines. Il y avait un bras avec 4 mg de 1104, un bras avec 8 mg et un placebo. Le candidat a été jugé sûr et bien toléré. De plus, le médicament a été éliminé de la circulation systémique dans les 24 heures, indiquant une exposition pharmacocinétique relativement courte. Mais l’effet pharmacodynamique dure des semaines, voire des mois, a expliqué Jonathan Rigby, PDG de Revolo Biotherapeutics.

« Nous avons été ravis des données, où nous avons montré que nous respections notre critère d’évaluation principal, qui était une réduction histologique des cellules inflammatoires clés, en particulier les éosinophiles. Et lorsque vous mesurez ces éosinophiles par cytométrie en flux, nous avons montré une amélioration statistique de la réduction des éosinophiles, par rapport au placebo », a déclaré Rigby.

Les patients ont également rempli un questionnaire sur la dysphagie, comme moyen d’auto-surveillance des symptômes, et selon les résultats, une amélioration significative a été observée.

«Ainsi, même dans une courte étude, nous savons que le médicament a un impact profond sur la vie de ces patients, ce qui est merveilleux. Et puis aussi, nous avons montré une régulation à la hausse significative des cellules régulatrices T et des cellules régulatrices B, et de certaines autres cellules immunitaires clés », a déclaré Rigby, qui a ajouté que la société se prépare pour un essai de phase 2A de preuve de concept pour 1104 pour le traitement des allergies alimentaires.

Polyarthrite rhumatoïde : le candidat immunothérapie gagne du terrain

Outre l’EoE, Revolo Biotherapeutics progresse dans l’immunothérapie de la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune chronique qui touche 1,5 million de personnes rien qu’aux États-Unis. Son candidat-médicament 1805 est un analogue modifié de la protéine immunoglobuline de liaison immuno-régulatrice endogène (BiP), qui, comme 1104, génère des cellules dendritiques régulatrices.

Pour mieux comprendre le potentiel thérapeutique du 1805, une étude portant sur 24 patients n’ayant pas bien répondu aux médicaments biologiques, a été menée il y a quelques années. L’essai a montré une rémission de la maladie, qui a duré toute la durée de l’essai – 12 semaines. De plus, 1805 a démontré une réduction corrélative des biomarqueurs inflammatoires de la polyarthrite rhumatoïde.

Plus récemment, une étude a été réalisée pour approfondir l’efficacité du 1805. Une analyse sanguine comparative entre des volontaires sains et des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde a été réalisée pour observer l’inversion des gènes associés à la polyarthrite rhumatoïde. Alors qu’aucun changement dans les gènes n’a été observé chez les personnes qui n’avaient pas de polyarthrite rhumatoïde, 1805 s’est avéré prometteur pour les personnes atteintes de la maladie auto-immune.

“Nous avons vu des milliers de gènes s’inverser chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde”, a déclaré Rigby. Il a expliqué que contrairement aux médicaments biologiques, qui se présentent sous la forme d’avertissements de boîte noire sur les risques d’infection et certains types de cancers associés au médicament, 1805 ne supprime pas le système immunitaire au point où le corps ne peut pas combattre d’autres maladies.

Prise en charge de la myosite à corps d’inclusion

Alors que les biotechnologies cherchent à gérer les maladies auto-immunes, la société américaine Abruro se consacre au développement d’une thérapie pour la myosite à inclusions (IBM). Maladie rare qui touche 10 à 112 personnes par million d’habitants, l’IBM est répandue chez les personnes de plus de 50 ans. Il s’agit d’une maladie évolutive qui se caractérise par une atrophie musculaire – c’est-à-dire une perte de masse musculaire – dans les bras, les genoux et ceux impliqués dans la déglutition, et peuvent même entraîner une mort prématurée.

Alors que les cellules T hautement cytotoxiques attaquent les muscles chez IBM, l’ABC008 d’Abcuro est un anticorps monoclonal qui se lie à ces cellules, les ciblant via un mécanisme de défense immunitaire à médiation cellulaire. Ayant reçu la désignation de médicament orphelin par la FDA en 2020, ABC008 a terminé avec succès une étude de phase 1 où il a démontré une déplétion durable et dose-dépendante des lymphocytes T cytotoxiques. Plus tôt cette année, la société a annoncé qu’elle avait commencé un essai d’enregistrement de phase 2/3 d’ABC008 pour le traitement d’IBM.

« Nous sommes ravis de la preuve convaincante du mécanisme observée avec ABC008 à ce jour dans cette première étude chez l’homme chez des patients IBM », a déclaré Steven Greenberg, fondateur et conseiller scientifique principal d’Abcuro. « Ces données sont prometteuses dans la capacité d’ABC008 à épuiser puissamment les lymphocytes T hautement cytotoxiques de manière sélective sans affecter d’importantes populations de lymphocytes T protecteurs, différenciant ABC008 des précédents épuiseurs de lymphocytes T larges et constituent un pas en avant important pour trouver un traitement potentiel pour IBM.

Recherche sur le lupus : thérapie CAR-T gagnante ?

Pendant ce temps, les progrès de la recherche sur le lupus ont récemment fait la une des journaux. Et, en particulier, la thérapie par cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) pourrait changer la donne pour les personnes atteintes de lupus érythémateux disséminé. Le lupus est causé par un système immunitaire hyperactif qui attaque ses propres tissus, entraînant une inflammation et des symptômes tels que fatigue, éruptions cutanées, lésions cutanées et, dans les cas graves, insuffisance rénale.

Un essai a été mené par des chercheurs de l’Université Friedrich Alexander Erlangen-Nuremberg en Allemagne, sur cinq patients qui n’avaient pas répondu aux traitements standard du lupus. Les cellules T ont été extraites et conçues pour exprimer CAR – qui peut se lier aux cellules B – avant d’être réinjectées aux patients.

Il a été observé que le nombre de lymphocytes B avait diminué, ce qui a stimulé la rémission de la maladie. De plus, malgré la restauration des lymphocytes B, la réduction des symptômes s’est maintenue tout au long de la période de suivi.

Tout en reconnaissant que l’ampleur de l’étude est loin d’être proche des essais cliniques qui consistent en des cohortes beaucoup plus importantes, la recherche ouvre la voie à d’éventuelles alternatives aux mesures de traitement actuelles pour les personnes qui ne répondent pas bien aux médicaments immunosuppresseurs.

Les startups visent des percées thérapeutiques auto-immunes

Alors que la thérapie CAR-T a été saluée comme une victoire pour la recherche sur le lupus, des percées dans le traitement de la sclérose en plaques et de la colite ulcéreuse sont très attendues. Diverses startups développent des thérapies liées au système immunitaire, notamment aux États-Unis Atara Biotherapeutics et Landas Biopharma.

Le candidat-médicament du premier, ATA188, qui est actuellement en phase 2 d’essais, est conçu pour tuer les cellules qui ont été infectées par le virus d’Epstein-Barr (EBV). Un nombre croissant de recherches indiquent que l’EBV est l’une des principales causes de la sclérose en plaques. Lorsque le système immunitaire attaque le système nerveux central, en particulier la gaine de myéline – la couche isolante qui se forme autour des cellules nerveuses – cela peut entraîner la détérioration des fibres nerveuses, impactant la mobilité, la vision et la fonction vésicale – toutes les manifestations de la maladie.

Destiné à stopper la progression de la maladie, ATA188 contient des cellules T – provenant de donneurs sains précédemment infectés par l’EBV – qui ont été modifiées pour reconnaître les protéines de l’EBV, afin de déclencher une attaque contre les cellules infectées.

L’année dernière, le candidat s’est vu attribuer la désignation accélérée par la FDA américaine, et les essais de phase 1 ont observé un soulagement des symptômes et ont constaté que le médicament était bien toléré. Actuellement, ATA188 fait l’objet d’une étude clinique de phase 2.

De plus, Landos Biopharma développe une thérapie pour la colite ulcéreuse. Son candidat NX-13 est une petite molécule administrée par voie orale qui cible le récepteur NLRX1 associé aux mitochondries pour réguler les réponses immunitaires. Comme la maladie est aggravée par l’inflammation due à l’attaque du système immunitaire sur les tissus de l’intestin, le NX-13 vise à réduire la production de cytokines inflammatoires dans l’intestin.

La société développe également des thérapies pour la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, toutes deux au stade préclinique.

Relever les défis de la suppression immunitaire

Alors que la recherche sur les maladies auto-immunes s’élargit, Rigby a déclaré que la clé de la lutte contre les maladies auto-immunes n’est pas de supprimer le système immunitaire. Il a souligné que contrairement aux doses élevées de stéroïdes, les candidats-médicaments de Revolo Biotherapeutics peuvent toujours permettre à l’organisme de combattre les bactéries et les virus, selon les données d’études sur des modèles animaux.

“Votre système immunitaire peut être votre meilleur ami et il peut être votre pire ennemi. Nous luttons chaque jour contre des millions et des millions de bactéries, de virus et de cancers. Nous avons donc tout cela qui se passe à notre insu… Mais quand ça devient déséquilibré, c’est un problème.

Désireux de s’associer au programme de polyarthrite rhumatoïde à la fin d’un essai pivot de phase 3 plus vaste, Rigby a déclaré: «Nous devons trouver des moyens de ne pas supprimer le système immunitaire parce que nous en avons besoin, nous en avons besoin pour faire son travail. Nous devons passer de cet état pro-inflammatoire déséquilibré à un état homéostatique régulé, donc nous ne causons pas la maladie auto-immune, mais cela laisse le système immunitaire combattre ces bactéries, virus et cancers. C’est donc notre objectif – nous ne supprimons pas le système immunitaire… Et étant optimistes ici, mais ceci – nous réinitialisons le système immunitaire et le remettons dans cet état homéostatique tolérogène.