Une collaboration entre les scientifiques de Weill Cornell Medicine et d’autres chefs de file de la recherche sur la maladie d’Alzheimer a révélé des changements métaboliques généralisés dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les résultats pourraient conduire au développement de nouveaux traitements visant à améliorer les effets métaboliques de la maladie.
Pour le étude, publié le 13 juillet dans Alzheimer’s and Dementia, les chercheurs ont comparé les niveaux d’environ 670 métabolites dans des échantillons de tissus cérébraux humains post-mortem obtenus de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes non atteintes de la maladie. Ces métabolites sont de petites molécules produites au cours de processus métaboliques clés dans le cerveau, tels que la production d’énergie pour les cellules cérébrales ou le traitement des graisses essentielles à une transmission efficace des informations dans le cerveau. Les niveaux de plus de la moitié des métabolites ont été modifiés chez les personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer. L’équipe a lié les changements métaboliques à la perte de mémoire et à l’accumulation caractéristique d’enchevêtrements de protéines dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. De plus, l’enquête a révélé un nouveau lien entre la régulation osmotique cellulaire et la maladie.
“Notre étude confirme que la maladie d’Alzheimer provoque des changements métaboliques massifs dans le tissu cérébral”, a déclaré dr. Jan Krumsiekprofesseur adjoint de génomique computationnelle au Département de physiologie et biophysique à Weill Cornell Medicine. “Beaucoup de changements sont liés à la pathologie de la maladie.”
Le Dr Krumsiek s’est associé à Dr Matthias Arnold, professeur adjoint adjoint à l’Université Duke et chef d’équipe au Helmholtz Zentrum München, Allemagne, et Dr. Rima Kaddourah-Daoukprofesseur à l’Université Duke et membre du Duke Institute for Brain Sciences à Durham, en Caroline du Nord, et plusieurs autres scientifiques pour former le Consortium sur la métabolomique de la maladie d’Alzheimer.
Ils se sont tournés vers le membre du consortium Dr David Bennett, directeur du Rush Alzheimer’s Disease Center du Rush University Medical Center de Chicago, pour accéder à des échantillons de tissus cérébraux de l’étude sur l’ordre religieux et du projet Rush Memory and Aging. Le Dr Bennett et son équipe ont suivi une cohorte de plus de 500 volontaires adultes âgés et ont surveillé leur santé cérébrale pendant des décennies. Les participants ont accepté de faire don de leur cerveau à la recherche après leur mort.
Les échantillons de l’étude ont fourni à l’équipe une fenêtre sans précédent sur les changements métaboliques dans le cerveau des personnes qui avaient connu un déclin cognitif. Ils ont utilisé la chromatographie liquide ultra-haute performance et la spectrométrie de masse en tandem pour mesurer les niveaux de métabolites dans des échantillons du cortex préfrontal latéral du cerveau, qui est responsable de tâches complexes comme la réflexion et la planification. Ensuite, ils ont recherché des différences entre les personnes atteintes d’un diagnostic d’Alzheimer, de pertes de mémoire ou de changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer par rapport aux personnes qui n’avaient pas ces affections cérébrales au moment de leur décès.
“Nous avons observé des changements métaboliques liés à l’énergie cellulaire, au métabolisme du glucose, à l’inflammation et aux acides gras, qui ont tous été précédemment impliqués dans la maladie d’Alzheimer”, a déclaré le Dr Krumsiek, qui est également membre du Institut d’Angleterre pour la médecine de précision à Weill Cornell Medicine.
Il a noté que l’altération du métabolisme du glucose ou du sucre est l’un des premiers changements détectés chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cette observation a conduit certains scientifiques à suggérer que la maladie d’Alzheimer est un « diabète de type 3 » et qu’une altération de la régulation de l’insuline dans le cerveau prive les cellules cérébrales de l’énergie dont elles ont besoin pour fonctionner. Les résultats du consortium soutiennent cette idée.
Le Dr Krumsiek et ses collègues ont découvert que tau, qui s’accumule dans des enchevêtrements de protéines qui déchirent les cellules cérébrales, semble jouer un rôle plus important dans les changements métaboliques liés à la maladie qu’une autre protéine liée à la maladie appelée bêta-amyloïde. On pense que la tau et la bêta-amyloïde jouent toutes deux un rôle essentiel dans la maladie d’Alzheimer, mais les scientifiques ont vigoureusement débattu pour savoir si la bêta-amyloïde déclenche la maladie. L’étude alimente davantage le débat sur les rôles respectifs de la protéine.
L’équipe a également découvert une osmorégulation altérée, le processus qui contrôle la diffusion de l’eau dans les cellules cérébrales, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le Dr Krumsiek a expliqué que l’osmorégulation modifie la pression exercée sur la cellule et pourrait interférer avec le repliement des protéines ou d’autres fonctions critiques dans les cellules. Cette découverte est particulièrement intrigante en raison du rôle que jouent les protéines amyloïdes bêta et tau mal repliées dans la maladie.
“Il s’agit d’un nouveau mécanisme potentiel dans la maladie d’Alzheimer”, a-t-il déclaré.
L’équipe a rendu ses données et ses analyses d’étude disponibles en ligne pour que d’autres chercheurs puissent les utiliser, et prévoit maintenant d’analyser des échantillons prélevés dans d’autres régions du cerveau pour voir si les effets métaboliques de la maladie varient dans tout le cerveau. Le Dr Krumsiek mène également une étude financée par les NIH utilisant des stratégies informatiques pour déterminer si des médicaments actuellement approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter d’autres maladies pourraient améliorer le métabolisme cérébral dans la maladie d’Alzheimer.
Le Dr Krumsiek a noté que l’étude démontre la valeur d’une approche impartiale et globale d’une maladie bien étudiée.
“Nous n’aurions tout simplement pas reconnu les changements dans l’osmorégulation si nous n’avions examiné qu’un petit ensemble de métabolites précédemment liés à la maladie”, a-t-il déclaré.
