La découverte ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies pour la maladie de Chagas

La maladie de Chagas, causée par le parasite protozoaire Trypanosoma cruzi, touche quelque 8 millions de personnes dans le monde. Plus d’un tiers développent de graves problèmes cardiaques ou digestifs avec un risque accru de décès. Le processus qui conduit à cette condition clinique n’est pas complètement compris.

Un article publié dans la revue Biomédicaments décrit une étude menée par des chercheurs brésiliens montrant que des mutations se sont produites dans les gènes mitochondriaux de patients atteints de mégaœsophage de la maladie de Chagas, un trouble dans lequel l’œsophage se dilate et perd sa motilité. Cette découverte pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements.

L’étude suggère qu’une production accrue de la cytokine interféron-gamma, un médiateur inflammatoire, chez les personnes atteintes de ces mutations provoque un stress oxydatif, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones. La dégénérescence des neurones de la muqueuse de l’œsophage contribue au développement de la maladie.

Après des années de recherche, nous avons pu parvenir à une meilleure compréhension du dysfonctionnement mitochondrial induit par l’interféron-gamma. L’importance de cette découverte est la chance qu’elle offre de rechercher des médicaments spécifiques qui peuvent atténuer l’altération.”

Edecio Cunha-Neto, dernier auteur de l’article

Immunologiste et chercheur à l’Institut de cardiologie (INCOR) de la Faculté de médecine de l’Université de São Paulo (FM-USP), où il est professeur au Département de médecine clinique, Cunha-Neto est l’un des auteurs correspondants de la article. L’autre est Christophe Chevillard, chercheur à l’Université d’Aix-Marseille en France. L’étude a été financée par la FAPESP.

Cunha-Neto étudie la maladie de Chagas depuis plus de 30 ans et s’intéresse particulièrement aux cas de cardiomyopathie causée par la maladie. Il a été précédemment démontré que ces patients présentaient une altération inflammatoire, mesurée en termes de taux sanguins d’interféron gamma, a-t-il expliqué. Dans l’étude, les chercheurs ont analysé du matériel provenant du cœur de patients de Chagas soumis à une transplantation cardiaque et ont observé une perturbation du métabolisme énergétique de l’organe, avec des niveaux réduits d’un grand nombre de protéines et d’enzymes liées à la production d’ATP (adénosine triphosphate), principale source d’énergie cellulaire et participant à la fabrication de l’ARN. Ces résultats ont corroboré les observations in vivo antérieures d’un métabolisme énergétique réduit dans le cœur des patients de Chagas.

Dans une étude précédente, par exemple, des niveaux élevés d’interféron gamma chez des patients atteints de cardiomyopathie due à Chagas se sont avérés abaisser le métabolisme énergétique cellulaire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial dans le tissu cardiaque.

Les mitochondries sont des organites qui fournissent de l’énergie aux cellules. Ils ont leur propre génome – ADN mitochondrial ou ADNmt – avec 16 569 nucléotides sujets à mutations. Environ 1 500 gènes mitochondriaux sont codés dans les noyaux cellulaires. Certaines mutations peuvent conduire au développement d’une maladie mitochondriale.

“Nous avons traité des cardiomyocytes avec de l’interféron-gamma et observé une diminution de la production d’ATP, ce qui nous a amenés à supposer que l’interféron-gamma était également impliqué dans d’autres symptômes de la maladie, réduisant la fonction mitochondriale. Nous avons décidé d’étudier des cas de méga-œsophage”, a déclaré Cunha- dit Néto.

Environ 10% de tous les patients de Chagas ont des troubles digestifs et 30% ont des problèmes cardiaques, selon les estimations. Environ 60 % de ces derniers meurent dans les deux ans, contre 30 % pour les sujets atteints d’autres types de cardiomyopathie. En octobre, la Société brésilienne de cardiologie (SBC) a publié de nouvelles directives sur la cardiomyopathie de Chagas, y compris de nouvelles recommandations de traitement.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe Chagas comme une maladie tropicale négligée (MTN). Il se propage principalement par des triatomes infectés ou des punaises qui défèquent après avoir mordu la victime. T. cruzi les parasites présents dans les matières fécales peuvent pénétrer dans l’organisme par les muqueuses ou les lésions cutanées.

D’autres vecteurs sont de plus en plus importants dans plusieurs pays dont le Brésil, comme la consommation d’aliments contaminés par des insectes infectés, la transmission du parasite de la mère au fœtus pendant la grossesse, les transfusions sanguines et les greffes d’organes. Plus le diagnostic est précoce, plus le patient peut être traité rapidement avec de meilleures chances de guérison.

Analyse génétique

En séquençant l’exome (les régions codant pour les protéines du génome), les chercheurs avaient précédemment observé une association entre des variantes génétiques mitochondriales rares et la cardiomyopathie chronique de Chagas dans des familles présentant plusieurs cas de Chagas.

Dans l’étude récemment publiée, le groupe a séquencé l’exome entier de 13 patients atteints de méga-œsophage de Chagas. Environ 40 % avaient la même variante mitochondriale (MRPS18B P230A), qui se trouve chez 18 % des patients atteints de cardiomyopathie chronique de Chagas, mais seulement chez 2 % de la population totale du Brésil.

Les lignées de cellules lymphoblastoïdes de patients avec et sans la mutation ont été analysées pour évaluer l’effet de l’interféron gamma sur la fonction mitochondriale. Un patient était homozygote pour la mutation mitochondriale et a montré une production d’ATP plus faible en présence d’interféron gamma que les cellules de patients sans mutation.

Le groupe a récemment fait approuver une nouvelle ligne de recherche pour analyser les cas de familles présentant des mutations mitochondriales. L’idée est d’étudier les effets du traitement de modèles avec des inhibiteurs de signalisation de l’interféron gamma et des substances qui protègent les mitochondries. Les substances qui pourraient être utilisées comprennent la metformine, un médicament utilisé pour contrôler le diabète de type 2, et le resvératrol, un composé d’origine végétale aux effets antioxydants. Il a été démontré que les deux atténuent le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’interféron gamma dans les cardiomyocytes.

“Nous prévoyons de cribler 1 700 médicaments déjà administrés aux patients et connus pour être sûrs pour voir si nous pouvons en trouver d’autres qui ont cet effet atténuant sur l’action de l’interféron gamma sur les cardiomyocytes”, a déclaré Cunha-Neto.