La découverte génétique pourrait ouvrir la voie à des approches de médecine de précision pour traiter la dépression

Une équipe de scientifiques de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a identifié un gène régulé par le stress qui joue un rôle dans le lien entre le stress à long terme et un type courant de comportement dépressif chez la souris. Plus précisément, ce gène était nécessaire pour que le stress à long terme produise une perte d’intérêt pour des activités autrefois gratifiantes ou agréables – souvent appelées anhédonie. Cependant, le gène n’a pas joué de rôle dans d’autres symptômes courants de type dépressif, tels que l’évitement social et l’augmentation des comportements anxieux. L’équipe a rapporté ses découvertes récemment dans eLife.

L’étude a été dirigée par les neuroscientifiques Makoto Taniguchi, Ph.D., et Christopher Cowan, Ph.D., ainsi que Brandon Hughes, Ph.D., qui était au moment de l’étude un étudiant diplômé en neurosciences au MUSC et est maintenant stagiaire postdoctoral à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai.

La découverte que la voie génétique n’affectait qu’un seul type de comportement dépressif pourrait avoir des implications sur la façon dont nous traitons la dépression, a déclaré Taniguchi.

Si nous pouvons trouver les mécanismes individuels pour les différents symptômes, nous pouvons cibler ces symptômes spécifiquement dans les futures stratégies thérapeutiques.”

Makoto Taniguchi, Ph.D., neuroscientifique, MUSC

Tout le monde souffrant de stress à long terme ne développe pas de dépression, a expliqué Cowan, président du département de neurosciences du MUSC, membre du conseil scientifique de la Brain & Behavior Research Foundation et proche collaborateur de Taniguchi.

“De nombreuses personnes peuvent rebondir après un stress chronique”, a-t-il déclaré.

Cependant, certaines personnes qui subissent un stress répété développent des symptômes dépressifs. Comprendre comment le stress et la dépression sont liés dans le cerveau peut nous aider à développer de meilleurs traitements pour les personnes atteintes de troubles mentaux.

Comment le stress affecte le cerveau

Taniguchi dirige un laboratoire du Département de neurosciences qui examine la relation entre le stress et la dépression dans le cerveau. Chez les souris, le stress à long terme diminue le fonctionnement de la partie avant du cerveau, a-t-il déclaré. Les personnes atteintes d’un trouble dépressif majeur ont souvent une activité cérébrale réduite dans la même partie du cerveau. Les scientifiques ont longtemps pensé que cette perte d’activité cérébrale dans la partie frontale du cerveau contribuait aux symptômes de la dépression.

Taniguchi et Cowan se sont demandé s’il pouvait y avoir un intermédiaire important reliant le stress à long terme au développement d’un comportement dépressif.

Ils savaient que le gène NPAS4 était impliqué dans le fonctionnement d’une partie du cerveau appelée cortex préfrontal. Ils savaient également qu’il agissait comme un “régulateur principal”, ce qui signifie qu’il pouvait modifier la façon dont de nombreux gènes sont exprimés en fonction de l’activité cérébrale.

L’exposition des souris au stress déclenche NPAS4 dans le cortex préfrontal. À son tour, NPAS4 modifie l’expression des gènes et réduit le fonctionnement de cette importante région cérébrale liée à la récompense. Ce changement dans l’expression des gènes est également observé dans le cerveau des personnes atteintes de troubles mentaux, comme la dépression.

L’équipe de recherche a émis l’hypothèse que NPAS4 pourrait jouer un rôle crucial en reliant le stress à long terme aux comportements de type dépression.

Pour tester cette hypothèse, l’équipe a manipulé NPAS4 chez des souris stressées et a observé leur comportement. Étonnamment, NPAS4 n’a pas affecté tous les comportements dépressifs – seulement la perte d’intérêt pour les activités agréables. NPAS4 n’était impliqué ni dans l’évitement social ni dans les comportements anxieux.

Une taille unique ne convient pas à tous

Les découvertes de l’équipe suggèrent qu’il n’y a pas un mécanisme central par lequel le stress provoque les divers symptômes de la dépression. Au lieu de cela, plusieurs voies pourraient relier le stress à différents types de symptômes.

Les manuels de diagnostic énumèrent une variété de différents symptômes dépressifs, y compris la perte d’énergie, les problèmes de sommeil et les difficultés de concentration. Cependant, la plupart des patients atteints de trouble dépressif majeur ne développent que certains des symptômes courants. Autrement dit, la dépression n’est pas “une taille pour tous”.

Les résultats de l’étude, qui identifient un nouveau mécanisme cérébral associé à un seul symptôme de type dépressif, soutiennent l’idée de traiter les troubles de santé mentale au niveau des symptômes plutôt qu’au niveau du diagnostic. Ils suggèrent également que des traitements efficaces pourraient devoir cibler des mécanismes cérébraux distincts.

“Je suis enthousiasmé par l’idée que nous puissions commencer à nous concentrer sur des symptômes individuels”, a déclaré Cowan.

Cowan a expliqué que certains symptômes dépressifs peuvent également être ressentis par des personnes souffrant d’autres troubles de santé mentale, tels que les troubles anxieux, les troubles liés à l’utilisation de substances et la schizophrénie.

Cibler des symptômes spécifiques pourrait être un moyen d’offrir des traitements plus efficaces et personnalisés. Par exemple, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement non invasif pour les personnes souffrant de dépression qui est généralement utilisé lorsque les autres traitements n’ont pas été efficaces. Pendant le TMS, une bobine magnétique électronique est placée près du front d’un individu et les champs magnétiques stimulent les cellules nerveuses du cerveau. Les résultats de cette étude peuvent aider à éclairer la façon de cibler plus efficacement les parties du cerveau qui sont les plus pertinentes pour les symptômes que quelqu’un éprouve.

“La dépression est une chose mixte – différents symptômes apparaissent chez différents individus”, a déclaré Cowan. “Comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents aux divers symptômes et reconnaître qu’ils sont potentiellement distincts ouvrira probablement la voie à des approches de médecine de précision pour traiter des symptômes spécifiques chez les personnes aux prises avec des troubles de santé mentale.”