La circularisation de l’ARNm basée sur la SUMOylation améliore la traduction et favorise les métastases lymphatiques du cancer de la vessie | Recherche contre le cancer

L’expression aberrante des gènes est une caractéristique importante du cancer métastatique. L’initiation translationnelle est une étape essentielle dans le réglage fin de l’expression des gènes. Ainsi, l’exploration des régulateurs d’initiation de la traduction pourrait identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir et traiter les métastases. Ici, nous avons identifié que DHCR24 était surexprimé dans le cancer de la vessie métastatique (BCa) des ganglions lymphatiques (LN) et était corrélé à un mauvais pronostic des patients. DHCR24 a favorisé la lymphangiogenèse et les métastases LN de BCa in vitro et in vivo. Mécaniquement, DHCR24 a médié et reconnu la modification SUMO2 au niveau de la lysine 108 de hnRNPA2B1 pour favoriser la circularisation de l’ARNm de TBK1 et l’assemblage du complexe d’initiation eIF4F en améliorant l’interaction hnRNPA2B1-eIF4G1. De plus, DHCR24 s’est directement ancré à la région non traduite 3′ de l’ARNm de TBK1 pour augmenter sa stabilité, formant ainsi une boucle de rétroaction pour élever l’expression de TBK1. TBK1 a activé la signalisation PI3K/Akt pour favoriser la sécrétion de VEGF-C, entraînant une lymphangiogenèse et des métastases LN. L’inactivation du DHCR24 a considérablement entravé la lymphangiogenèse du BCa et les métastases lymphatiques dans un modèle de xénogreffe dérivé d’un patient. Collectivement, ces résultats élucident la machinerie de traduction médiée par DHCR24 qui favorise les métastases lymphatiques de BCa et soutiennent l’application potentielle d’une thérapie ciblée par DHCR24 pour la BCa métastatique LN.