La capacité du SRAS-CoV-2 à infecter les humains provient-elle de son passé évolutif ?

Dans une étude récente publiée dans la revue Rapports scientifiques, les chercheurs ont vérifié les origines évolutives du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Des travaux antérieurs ont émis l’hypothèse que les événements de recombinaison génétique des virus des chauves-souris et des pangolins auraient pu permettre au virus d’infecter les cellules humaines. Cependant, les analyses phylogénétiques bayésiennes menées ici remettent en question cette notion.

Étude: L’analyse phylogénétique sensible à la recombinaison met en lumière l’origine évolutive du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : aaltair/Shutterstock

Les analyses de plus de 100 génomes viraux, y compris ceux des humains, des pangolins, des civettes et des chauves-souris, ont révélé que l’ancêtre le plus commun de tous ceux testés Sarbécovirus souches, un pathogène généraliste probable pour les mammifères, possédait déjà les caractéristiques nécessaires pour infecter les humains et ne les avait pas acquises à partir d’autres souches étroitement apparentées. Bien que non concluante, cette recherche constitue une première étape cruciale dans la compréhension de l’histoire évolutive de cet agent pathogène dévastateur.

Une brève histoire du SRAS-CoV-2

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est un virus à ARN simple sens positif appartenant à la famille des Coronaviridae, sous-genre. Sarbercovirus. Découvert pour la première fois à Wuhan, en Chine, fin 2019, l’agent pathogène respiratoire hautement transmissible s’est rapidement propagé à travers le monde, faisant près de 7 millions de morts et en infectant plus de 700 millions d’autres.

La désormais tristement célèbre pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est donc l’une des pires de l’histoire de l’humanité, mais il est alarmant qu’elle ne soit pas la seule. Au cours des 18 dernières années, deux épidémies majeures de coronavirus ont précédé la COVID-19 : l’épidémie de SRAS-CoV-1 (Chine, 2002) et l’épidémie de coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) (Arabie saoudite, 2012). La recherche a visé à élucider les origines évolutives de ces agents pathogènes, en particulier leur grave pouvoir infectieux, afin d’améliorer les interventions cliniques actuelles et de mieux se préparer contre de futures épidémies. Malheureusement, jusqu’à présent, ces efforts sont restés vains.

Résidus d’acides aminés présents dans la boucle variable du domaine de liaison au récepteur du SRAS-CoV-2 et des virus apparentés. Les résidus d’acides aminés importants pour la reconnaissance du récepteur hACE2 dans le SRAS-CoV-2 sont indiqués par les flèches bleues.

Du point de vue épidémiologique, la partie la plus critique du génome du SRAS-CoV-2 de 30 kb de long est la partie qui code pour la protéine de pointe, qui à son tour contient le domaine de liaison au récepteur (RBD) – le mode d’entrée du virus dans ses cellules hôtes. Les protéines de pointe du SRAS-CoV-1 et du SRAS-CoV-2 ont une affinité pour le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (hACE2), ce dernier ayant six résidus d’acides aminés (aa) essentiels à la liaison au récepteur hACE2. Ensemble, ces six acides aminés constituent la « boucle variable », la partie la plus génétiquement diversifiée du génome des coronavirus et le déterminant de leur gamme d’hôtes.

Des analyses génomiques antérieures du SRAS-CoV-2 ont révélé que, bien que le génome global de l’agent pathogène soit le plus étroitement lié aux coronavirus de chauve-souris, la boucle variable RBD trouve son parent le plus proche chez un pangolin Sarbécovirus. Ces résultats ont incité trois des quatre hypothèses actuelles sur l’origine de la boucle variable à invoquer la recombinaison. La recombinaison est le processus par lequel les génomes viraux sont transférés d’une souche virale à une autre souche étroitement apparentée, souvent lors de la co-infection d’un hôte commun. Dans le cas du SRAS-CoV-2, ces hypothèses postulent que la région variable RBD a été acquise auprès de pangolins ou de chauves-souris.

La dernière hypothèse remet cependant en question la théorie de la recombinaison et postule que l’affinité couramment observée pour le récepteur hACE2 dans de nombreux coronavirus est due à une évolution convergente. Comprendre l’histoire évolutive de ces virus pourrait contribuer au développement de la prochaine génération de vaccins anti-coronavirus et aider les cliniciens à se préparer à la prochaine épidémie.

À propos de l’étude

La présente étude visait à élucider les origines évolutives du SARS-CoV-2 RBD à l’aide du package Bacter du logiciel phylogénétique BEAST2. Le package permet l’estimation des graphiques de conversion ancestrale (ACG), un type particulier de graphiques de recombinaison ancestrale (ARG), ces derniers étant les tests idéaux pour la recombinaison mais historiquement difficiles à calculer.

Les données de l’étude ont été obtenues à partir des bases de données GenBank et de la Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) et comprenaient 111 génomes de coronavirus. Les génomes comprenaient une représentation des humains (y compris une séquence du SRAS-CoV-2 échantillonnée à Wuhan au début de la pandémie), des pangolins (N = 13), des civettes (N = 3) et des chauves-souris (N = 93). Les séquences obtenues ont été nettoyées et alignées les unes avec les autres pour obtenir un alignement RBD de 744 pb de long.

Les analyses phylogénétiques comprenaient l’évaluation du modèle de substitution et la sélection préalable des arbres, suivies de tests de signaux temporels. Enfin, des analyses de datation moléculaire et des analyses de recombinaison bayésienne (à l’aide de Bacter) ont été menées indépendamment, et leurs résultats ont été comparés pour déterminer si l’affinité hACE2 dans les RBD de coronavirus est un produit de recombinaison ou de convergence.

Principales conclusions

Les analyses phylogénétiques tenant compte de la recombinaison effectuées ici comprenaient 111 génomes de coronavirus provenant de 45 Sarbécovirus chez les hôtes humains, chauves-souris, pangolins et civettes. En discutant des analyses phylogénétiques isolément, de multiples événements de recombinaison impliquant des chauves-souris Rhinolophus espèces(R. sinicus, R. pusillus, et R. lié) ont été observés. Notamment, ces trois espèces dont les aires géographiques se chevauchent ont été supposées être des hôtes de progéniteurs potentiels du SRAS-CoV-2. Les évaluations des génomes viraux de ces agents pathogènes de chauve-souris confortent la croyance selon laquelle la recombinaison aurait pu permettre au SRAS-CoV-2 humain de contourner l’immunité de l’hôte, contribuant ainsi à une virulence sévère.

Les analyses ASR soutiennent cependant une origine non recombinante pour la boucle variable RBD et démontrent que l’ancêtre le plus commun des coronavirus humains et de chauve-souris possédait tous les traits (résidus d’acides aminés) requis pour l’infectiosité des deux hôtes, la population de chauves-souris perdant tout. mais un de ces résidus retenus par le virus infectant l’homme.

“Ce virus ancestral était probablement un agent pathogène généraliste capable d’infecter différents types d’hôtes mammifères, puisque des études en laboratoire ont prouvé que le SRAS-CoV-2 pouvait se lier aux récepteurs ACE2 des bovins, des chats et des chiens. La capacité à se lier au récepteur hACE2 a également été proposé comme trait ancestral de l’ensemble du sous-genre Sarbecovirus, car le Sarbecovirus basal Khosta2, découvert en Russie, a montré cette capacité in vitro.

Bien que la recombinaison ne puisse pas encore être réfutée comme étant à l’origine de la boucle variable dans le COVID humain, l’adaptation et la convergence sont les explications les plus parcimonieuses de ces traits. Les résultats de la présente étude soutiennent l’émergence naturelle de la boucle variable RBD dans le SRAS-CoV-2.

“Notre estimation simultanée de l’histoire évolutive verticale (arborescente) et horizontale (recombinaison) du virus contraste fortement avec l’approche plus traditionnelle qui consiste en la détection initiale des points de rupture de recombinaison suivie de la reconstruction phylogénétique de chaque région située entre Bien que nous reconnaissions que les exigences informatiques de l’approche utilisée ont limité la portée de cette étude, car nous n’avons pas pu analyser l’ensemble des données et n’avons analysé qu’un petit fragment du génome du Sarbecovirus, nous pensons que les résultats obtenus ici fournissent une important « examen approfondi » de l’histoire de la recombinaison du RBD.