Joseph Sullivan, MD, sur l’exploration des oligonucléotides antisens pour le syndrome de Dravet et les épilepsies rares

Le syndrome de Dravet (DS), anciennement connu sous le nom d’épilepsie myoclonique sévère de l’enfance, est une encéphalopathie développementale et épileptique intraitable qui commence dès l’enfance et se poursuit par une morbidité accumulée qui affecte de manière significative les individus tout au long de leur vie. La maladie a des implications génétiques, comme SCN1A des mutations peuvent être trouvées chez plus de 85 % des patients diagnostiqués. Les mutations à l’origine du DS se produisent généralement encoremais plus rarement, elle peut être héritée.

Lors du 35e Congrès international sur l’épilepsie (IEC) qui s’est récemment terminé, qui s’est tenu du 2 au 6 septembre à Dublin, en Irlande, Stroke Therapeutics a présenté 4 affiches sur son agent expérimental STK-001 (Stroke Therapeutics), un oligonucléotide antisens (ASO) exclusif visant à traiter la cause génétique du DS. STK-001 est conçu pour réguler positivement l’expression de la protéine NaV1.1 en exploitant la copie non mutante du SCN1A gène pour restaurer les niveaux physiologiques de NaV1.1, réduisant ainsi à la fois la survenue de convulsions et les comorbidités significatives non convulsives.

Les données intermédiaires des études de phase 1/2 MONARCH et ADMIRAL ont montré que des doses uniques et multiples de STK-001 jusqu’à 70 mg étaient bien tolérées, avec des réductions substantielles et soutenues de la fréquence des crises convulsives. De plus, une analyse pharmacocinétique de 61 patients traités dans les essais STK-001 a montré une relation entre l’exposition cérébrale au STK-001 et la fréquence des crises convulsives, une exposition plus élevée entraînant des réductions plus importantes. Les données de BUTTERFLY, une étude d’histoire naturelle, ont montré des améliorations légères mais significatives de la communication réceptive au 12e mois, avec peu ou pas de changements dans les autres mesures de la cognition et du comportement.

Après la conclusion de la réunion, NeurologieLive^® J’ai rencontré l’expert DS Joseph Sullivan, MD, pour en savoir plus sur STK-001 et son potentiel en tant que nouveau traitement. Sullivan, directeur du Centre d’épilepsie pédiatrique de l’UCSF, a discuté du potentiel des ASO dans le paradigme de traitement de l’épilepsie génétique et de la raison pour laquelle ils produisent mécaniquement des avantages. Dans le cadre d’une nouvelle itération de NeuroVoices, Sullivan a discuté du changement dans la façon dont le DS est traité, des avancées récentes dans le domaine et des concepts émergents passionnants issus de la recherche.

NeurologieLive®: Pourriez-vous s’il vous plaît donner un aperçu des présentations faites à l’IEC de cette année ?

Joseph Sullivan, MD: Certes, une multitude de données ont été présentées à l’IEC de cette année, en particulier celles du programme Stoke. Nous avons commencé par revoir l’étude initiale d’histoire naturelle, qui dure depuis plus de deux ans. L’analyse intermédiaire de 12 mois de cette étude, connue sous le nom d’« étude Butterfly », a été présentée. Cette étude a jeté les bases de nos discussions ultérieures. Bien que certaines études d’histoire naturelle de moindre envergure aient été menées auparavant, elles manquaient de la rigueur d’une approche prospective axée sur les mesures les plus pertinentes des comorbidités courantes. Notre étude s’est concentrée sur le comportement linguistique, la cognition et la démarche.

Les résultats de cette étude ont confirmé ce que nous soupçonnions cliniquement depuis longtemps : que les patients atteints du syndrome de Dravet réalisent des progrès lents et subtils au fil du temps, principalement en matière de communication réceptive. Cependant, dans d’autres domaines tels que la cognition, la fonction exécutive et le comportement, il semble y avoir soit un plateau, soit un écart croissant par rapport à leurs pairs du même âge. Cette observation est emblématique des encéphalopathies développementales et épileptiques et souligne l’importance d’aborder ces domaines, qui sont tout aussi, sinon plus, critiques pour les soignants que les crises elles-mêmes.

Pourquoi pensons-nous que les oligonucléotides antisens comme STK-001 peuvent être efficaces dans le traitement du syndrome de Dravet ?

Oui, c’est une période incroyablement excitante, surtout pour quelqu’un comme moi qui se spécialise dans l’épilepsie pédiatrique et qui s’intéresse vivement au syndrome de Dravet et à d’autres encéphalopathies développementales et épileptiques. Je me souviens très bien que des familles m’avaient interrogé il y a cinq ou six ans sur les perspectives de la thérapie génique de devenir une réalité pour le syndrome de Dravet. À l’époque, j’avais des réserves et je pensais que cela ne se produirait peut-être pas dans ma carrière, du moins pas de la manière que nous espérions. Le défi était que les approches traditionnelles d’empaquetage de gènes n’étaient pas bien adaptées aux grands gènes comme SCN1A. De plus, les preuves préliminaires étaient limitées.

L’avènement de la thérapie par oligonucléotides antisens (ASO) a été pour moi une expérience éducative transformatrice. Il est logique d’exploiter les redondances génétiques cellulaires pour cibler les sites d’épissage et prévenir la dégradation induite par le non-sens, qui se produit déjà dans la transcription de l’ARN messager. Nous avons vu des thérapies ASO efficaces pour d’autres maladies du système nerveux central, telles que l’amyotrophie spinale. Ce développement est passionnant pour le domaine plus large de l’épilepsie pédiatrique. Il n’y a pas si longtemps, obtenir des tests génétiques pour nos patients était un véritable combat. Avec l’étiologie génétique désormais connue de ces syndromes, nous pouvons non seulement adapter plus efficacement les médicaments antiépileptiques en fonction du mécanisme sous-jacent, mais également explorer des traitements comme les ASO qui s’attaquent à la cause exacte. Je suis particulièrement enthousiasmé par l’impact potentiel du STK-001 s’il réussit un essai clinique de phase trois et est approuvé, en particulier lorsqu’il est introduit plus tôt dans la progression de la maladie, avant que les patients n’atteignent un stade réfractaire.

Comment les objectifs et les conversations autour du traitement du syndrome de Dravet ont-ils évolué ces dernières années ?

Le paysage du traitement du syndrome de Dravet et d’autres épilepsies a considérablement évolué ces dernières années. Une grande partie de ce que j’ai appris au cours de ma formation est désormais considérée comme obsolète, ce qui témoigne du rythme rapide des progrès médicaux. Un changement majeur est l’accent mis sur l’obtention du diagnostic le plus précis possible. Il est révolu le temps où nous classions globalement l’épilepsie en syndromes épileptiques focaux ou généralisés et identifiés. Nous visons désormais à identifier des phénotypes cliniques bien définis soutenus par des causes génétiques sous-jacentes.

Par exemple, le diagnostic du syndrome de Lennox-Gastaut, autrefois un terme fourre-tout, reconnaît désormais de multiples étiologies. Ces étiologies éclairent nos stratégies de traitement. Cette approche a facilité la recherche translationnelle, à mesure que de nouveaux gènes sont découverts, conduisant à de nouveaux médicaments candidats qui n’auraient peut-être pas été envisagés pour le traitement de l’épilepsie dans le passé.

Dans le cas du syndrome de Dravet, une transformation remarquable s’est produite au cours des six dernières années. Nous sommes passés de l’absence de médicaments approuvés par la FDA pour le syndrome de Dravet à trois. Un diagnostic plus précoce, l’évitement des médicaments contre-indiqués et la mise en place de traitements sûrs et efficaces ont déjà amélioré dans une certaine mesure les résultats à long terme. Ces traitements restent cependant symptomatiques. Les discussions à l’IEC ont indiqué un changement dans notre façon de penser, où les cliniciens se concentrent de plus en plus sur le traitement des crises au-delà des simples crises. Nous disposons désormais d’une boîte à outils croissante d’outils et de thérapies pour traiter l’ensemble du patient et traiter l’ensemble du syndrome de manière globale.

Quelles sont les questions restées sans réponse concernant ce médicament, notamment en termes d’utilisation ? Qui pourrait en bénéficier le plus et pouvez-vous discuter des questions persistantes entourant ce médicament ?

L’une des principales questions qui reste est liée au dosage, en particulier à la dose optimale et à l’intervalle entre les doses. En réfléchissant aux premières étapes du développement de ce médicament, lorsque j’ai inscrit mon premier patient à une dose de 10 milligrammes dans les premiers essais sur l’homme, nous n’étions pas sûrs de son profil d’innocuité. Au fil des années, nous avons acquis une compréhension beaucoup plus claire de la sécurité du médicament, ce qui est globalement assez favorable. Aujourd’hui, nous sommes confrontés au défi de trouver le bon équilibre entre l’augmentation de la dose pour maximiser l’efficacité tout en maintenant un profil sûr.

Une autre inconnue importante est le temps qu’il faut à ce médicament pour atteindre son effet maximal. Contrairement aux benzodiazépines, qui peuvent réduire rapidement les crises, les thérapies génétiques comme celle-ci nécessitent du temps pour que l’ARN messager se régule positivement, se traduise en canaux sodiques fonctionnels (dans ce cas, les canaux sodiques nav 1.1) et répare le réseau neuronal perturbé depuis des années. . La durée exacte de ce processus est incertaine : cela prendra-t-il six mois, un an ou plus ? Même si les données existantes suggèrent que nous devrions commencer à voir des résultats positifs, nous pourrions continuer à observer des bénéfices au-delà de ce qu’indique la durée initiale de l’essai clinique.

À l’avenir, à quoi la communauté de l’épilepsie peut-elle s’attendre au cours des 5 à 10 prochaines années ?

Certes, les tests génétiques sont extrêmement prometteurs pour la communauté épileptique, en particulier dans les épilepsies précoces apparaissant au cours des deux à trois premières années de la vie. Historiquement, ces patients courent non seulement un risque d’épilepsie résistante au traitement, mais également de diverses comorbidités développementales. Leurs crises surviennent pendant des périodes critiques du développement neurologique. La direction que prend le domaine implique l’obtention de caractérisations génétiques précises, potentiellement dès le deuxième ou le troisième épisode de crise. Lorsqu’un jeune individu présentant une nouvelle épilepsie et des résultats d’IRM normaux se présente, les tests génétiques deviennent la prochaine étape réflexe.

Cette approche nous permet d’utiliser des panels de gènes qui englobent des centaines de gènes. Même si notre capacité à diagnostiquer a dépassé notre compréhension de la manière de gérer ces informations génétiques, cette situation est sur le point de changer rapidement. À mesure que davantage de tests génétiques seront effectués, les cliniciens accumuleront des cas de troubles apparemment rares. Ces cliniciens commenceront à partager leurs expériences, notamment sur les médicaments qui fonctionnent le mieux et ceux qui ne fonctionnent pas. Ce partage de connaissances contribuera à mieux comprendre ces syndromes génétiques et à identifier des approches thérapeutiques optimales.

Simultanément, les scientifiques translationnels explorent des thérapies telles que les ASO, visant des approches médicales plus logiques et plus précises. L’objectif est d’imiter le traitement des maladies infectieuses, où un test spécifique aboutit à un régime médicamenteux sur mesure. Dans le cas de l’épilepsie, l’idée est d’utiliser les tests génétiques pour recommander des classes spécifiques de médicaments offrant les meilleures chances d’obtenir une issue favorable. Cette orientation représente une avancée significative dans le domaine du traitement de l’épilepsie.

La transcription a été éditée par l’intelligence artificielle. Cliquez ici pour plus d’itérations de NeuroVoices.