L’objectif principal de la thèse de Merle Krebber était de mieux comprendre les processus impliqués dans les maladies cardiovasculaires d’origine rénale (MCF). Nos modèles cellulaires, animaux et informatiques ont examiné l’inflammation, la fonction des vaisseaux sanguins et des capillaires, la régénération et la fibrose. Des pistes ont également été étudiées pour de nouveaux traitements en mettant l’accent sur l’ingénierie tissulaire locale (ingénierie tissulaire in situ) pour l’accès vasculaire.
Toutes les maladies cardiovasculaires d’origine rénale, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’obésité, ont en commun que la pathologie ne se limite pas à l’organe primaire. Dans des conditions pathologiques telles que les maladies cardiovasculaires, la communication entre les organes, y compris via les signaux des monocytes circulants, conduit à un cercle vicieux de dommages dus à l’inflammation, à la fibrose et à la régénération tissulaire altérée. Cependant, les contributions spatio-temporelles exactes de ces processus à la fonction organique altérée restent incertaines à ce jour.
Le rôle de l’inflammation après une greffe de rein
Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale développent également des problèmes cardiovasculaires, en partie médiés par l’inflammation. Bien qu’un rein de donneur sain rétablisse la fonction rénale après la transplantation, il n’est pas clair si la rigidité de la paroi vasculaire, l’hypertrophie ventriculaire gauche et la fibrose cardiaque s’améliorent également. Une conclusion importante de la thèse est que l’inflammation, la fibrose et la régénération du tissu rénal après une transplantation rénale sont déterminées par des interactions complexes entre le statut du receveur et celui du rein du donneur. Notre modèle de transplantation rénale chez le rat a montré qu’un rein de donneur sain déterminait exclusivement le DFG normal et réduisait l’inflammation spécifique au rein, tandis que le statut du receveur déterminait exclusivement la calcification aortique. En l’espace de six semaines, un rein sain d’un donneur était également capable de remédier à l’hypertrophie ventriculaire gauche, mais pas à la formation de fibrose dans le cœur du receveur. Avec le séquençage de l’ARN du tissu cardiaque, nous avons identifié des cibles moléculaires liées à la formation de fibrose. À l’avenir, ceux-ci pourraient servir de nouvelles méthodes de traitement contre la fibrose cardiaque chez les patients transplantés rénaux.
TE in situ comme traitement pour un meilleur accès vasculaire
La médecine régénérative et l’ingénierie tissulaire in situ (TE) pourraient également apporter de nouvelles thérapies, telles que l’accès vasculaire, chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. L’ET vasculaire in situ signifie qu’un vaisseau sanguin synthétique remplace directement le tissu non fonctionnel, après quoi les propres cellules du corps tapissent et décomposent lentement le vaisseau sanguin. Cela présente le grand avantage que la thérapie peut être proposée prête à l’emploi, tandis que la conception synthétique se transforme finalement en un vaisseau sanguin propre à l’organisme. Ce processus présente des similitudes avec la cicatrisation normale des plaies, avec un rôle crucial pour les monocytes/macrophages. Étant donné que les patients insuffisants rénaux présentent souvent un profil pro-inflammatoire systémique, nous avons recherché si la TE vasculaire in situ conduirait aux mêmes résultats tissulaires chez les rats insuffisants rénaux que chez les rats sains. Nous avons vu que le nombre de cellules immunitaires dans le tissu vasculaire des deux groupes était le même. De plus, la durée de l’inflammation et les types de cellules tissulaires présentes étaient similaires. Ainsi, pour l’instant, l’ET in situ vasculaire semble prometteuse pour les patients insuffisants rénaux. La stabilité mécanique de la conception synthétique semble être plus déterminante du résultat tissulaire que l’insuffisance rénale.
Complexité de multiples facteurs de risque
Globalement, nos modèles ont montré que l’inflammation, la fibrose et la régénération tissulaire sont clairement liées mais pas nécessairement régulées collectivement. Par exemple, chez nos rats transplantés rénaux, la surface des capillaires dans le cœur et le degré d’inflammation étaient similaires entre les cœurs avec et sans fibrose. Pour l’instant, la présence de multiples facteurs de risque chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires complique donc la recherche pour savoir quelle comorbidité entraîne exactement quelle conséquence. Une meilleure compréhension des (interactions entre) les comorbidités peut révéler des voies moléculaires uniques et qui se chevauchent. La combinaison des connaissances transcendant les organes aux niveaux moléculaire et physiologique conduira probablement à un traitement sur mesure pour chaque patient cardiovasculaire.
La promotion
Merle Krebber a obtenu son doctorat le 11 janvier 2022 avec sa thèse ‘Reno-cardiovascular disease and regeneration: Focus on interactions with the immune system’ à l’Université d’Utrecht. Le promoteur était le professeur MC Verhaar et les co-promoteurs le Dr JO Fledderus et le Dr KL Cheng, tous du département de néphrologie et d’hypertension, UMC Utrecht.
Krebber poursuit actuellement ses travaux en néphrologie en tant que chercheuse postdoctorale.
